ダイイングコードによる組織破壊・修復バランスの制御機構の解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 17H05500
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: Mincle / 死細胞 / 慢性炎症 / 急性腎障害 / マクロファージ / 線維芽細胞 / NASH / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、死細胞を核としてマクロファージや線維芽細胞が集積するユニークな微小環境のcrown-like structure（CLS）に着目して、細胞死が誘導する慢性炎症の分子機構を検討している。今年度は、急性腎障害のモデルである腎虚血再灌流障害を用いて、CLSの新たな病態生理的意義を明らかにした。即ち、虚血再灌流障害により細胞死に陥った尿細管上皮細胞をマクロファージが取り囲むCLSが病変部位に形成され、腎障害が遷延することを見出した。この時、死細胞センサーのMincleを欠損すると、炎症がより早期に収束し、尿細管の再生・修復が促進して腎機能が保持された。従来、Mincleシグナルによる炎症性サイトカイン産生が知られていたが、今回新たに、Mincleシグナルが死細胞の貪食を抑制することを見出した。CLSにおいてMincleシグナルが活性化すると、死細胞クリアランスが低下することにより慢性炎症が持続し、腎障害の遷延化をもたらすことが想定される。本研究を通して、肥満（脂肪組織）、非アルコール性脂肪肝（肝臓）、急性腎障害（腎臓）において、共通の微小環境であるCLSを同定した。いずれも実質細胞の細胞死を核として、マクロファージなど間質細胞が集積して形成され、炎症慢性化に働く。一方で、細胞死の種類や死細胞センサー、構成細胞の起源などに相違があることも判明し、疾患や臓器に特異的なメカニズムが存在することが明らかになった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Texas(米国)
• [Journal Article] Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • Author(s): T. Goto, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, I. Shirakawa, T. Sakai, M. Asakawa,T. Yoneyama, T. Kai, Y. Ogawa.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 8157-8157
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26383-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH (2018)
  • Author(s): Shiba Kumiko、Tsuchiya Kyoichiro、Komiya Chikara、Miyachi Yasutaka、Mori Kentaro、Shimazu Noriko、Yamaguchi Shinobu、Ogasawara Naomi、Katoh Makoto、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2362-2362
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • Author(s): Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 188 Issue: 5 Pages: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • Author(s): T. Yamada, Y. Kashiwagi, T. Rokugawa, H. Kato, H. Konishi, T. Hamada, R. Nagai, Y. Masago, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Watabe, K. Abe.
  • Journal Title: Magn. Reson. Immaging Volume: 57 Pages: 210-217
  • DOI: 10.1016/j.mri.2018.11.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • Author(s): Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 2 Issue: 22 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular mechanism of obesity-induced ‘metabolic’ tissue remodeling (2017)
  • Author(s): Tanaka Miyako、Itoh Michiko、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: J. Diabetes Investig. Volume: 9 Issue: 2 Pages: 256-261
  • DOI: 10.1111/jdi.12769
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice. (2017)
  • Author(s): Takahashi D, Mori T, Sohara E, Tanaka M, Chiga M, Inoue Y, Nomura N, Zeniya M, Ochi H, Takeda S, Suganami T, Rai T, Uchida S.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 18 Pages: 118-27
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 過栄養により誘導される慢性炎症の分子機構 (2018)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪組織の炎症と脂肪毒性 (2018)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • Invited
• [Presentation] Emerging concept of immunometabolism response and cellular metabolism (2018)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: 2018 Keystone Symposia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2017)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: 16th Surugadai International Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 脂肪組織-肝臓連関の破綻と非アルコール性脂肪肝炎の新たな病態メカニズム (2017)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
  • Invited
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所 分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎及び/又は肝臓がんのモデル動物の製造方法 (2018)
  • Inventor(s): 菅波孝祥、田中 都、越智 梢
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2018-198437
  • Filing Date: 2018