リン脂質の膜動態と細胞死

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 17H05506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 瀬川 勝盛 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (20542971)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: フリッパーゼ / 細胞膜 / ホスファチジルセリン / B細胞 / 細胞死 / マクロファージ / 貪食 / リン脂質

Outline of Annual Research Achievements

本研究申請では、リン脂質を移層する膜タンパク質、フリッパーゼの遺伝子欠損マウスで見られるB細胞特異的な細胞の消失のメカニズムを解明することを目指した。結果として、フリッパーゼを欠損した前駆B細胞は、フリッパーゼ活性を失うことでホスファチジルセリン(PtdSer)を細胞表面に露出し続けること、骨髄のマクロファージが貪食受容体であるMerTKやAxlを介して前駆B細胞をPtdSer依存的に貪食することがB細胞欠損症の原因であることを見出した。又、貪食受容体であるMerTK/Axlと、そのリガンドであるGas6やProtein Sとの結合の生化学的な特性について報告した。フリッパーゼ欠損マウスでみられるB細胞欠損症は、本来露出してはいけない局面で前駆B細胞がPtdSerを表面に露出し、マクロファージに貪食されることが原因であった。一方、フリッパーゼ欠損マウスでみられる貧血や胆汁うっ滞は、貪食を介さずに発症していることも明らかとなった。この結果は、フリッパーゼには貪食を抑制する以外にも多様な生理機能があることを示唆しており、新たな研究課題となっている

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] MERTK tyrosine kinase receptor together with TIM4 phosphatidylserine receptor mediates distinct signal transduction pathways for efferocytosis and cell proliferation (2019)
  • Author(s): Nishi Chihiro、Yanagihashi Yuichi、Segawa Katsumori、Nagata Shigekazu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: in press Issue: 18 Pages: 7221-7230
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.006628
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phospholipid flippases enable precursor B cells to flee engulfment by macrophages (2018)
  • Author(s): Segawa Katsumori、Yanagihashi Yuichi、Yamada Kyoko、Suzuki Chigure、Uchiyama Yasuo、Nagata Shigekazu
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Issue: 48 Pages: 12212-12217
  • DOI: 10.1073/pnas.1814323115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The CDC50A extracellular domain is required for forming a functional complex with and chaperoning phospholipid flippases to the plasma membrane (2018)
  • Author(s): Segawa Katsumori、 Sachiko Kurata、Shigekazu Nagata
  • Journal Title: The Journal of biological chemistry Volume: 293 Issue: 6 Pages: 2172-2182
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000289
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mouse macrophages show different requirements for phosphatidylserine receptor Tim4 in efferocytosis (2017)
  • Author(s): Yanagihashi Yuichi、Segawa Katsumori、Maeda Ryota、Nabeshima Yo-ichi、Nagata Shigekazu
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 114 Issue: 33 Pages: 8800-8805
  • DOI: 10.1073/pnas.1705365114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of the scrambling domain of the TMEM16 family (2017)
  • Author(s): Gyobu Sayuri、Ishihara Kenji、Suzuki Jun、Segawa Katsumori、Nagata Shigekazu
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 114 Issue: 24 Pages: 6274-6279
  • DOI: 10.1073/pnas.1703391114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Phospholipid asymmetry and plasma membrane phospholipid flippases (2018)
  • Author(s): Katsumori Segawa
  • Organizer: Membrane Lipid Transporter Symposium 2018
  • Invited
• [Presentation] 細胞膜リン脂質の非対称性とフリッパーゼ (2018)
  • Author(s): 瀬川 勝盛
  • Organizer: 日本Cell Death学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Plasma membrane phospholipid asymmetry and phospholipid flippases (2018)
  • Author(s): Katsumori Segawa
  • Organizer: Frontiers in P-type ATPase Research 2018
  • Invited
• [Book] 脂質クオリティ (2018)
  • Author(s): 有田 誠
  • Total Pages: 220
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758103718
• [Remarks] 研究室HP
  • URL: http://biochemi.ifrec.osaka-u.ac.jp/