障害ミトコンドリアからのダイイングコード漏出による脂肪性肝疾患の進展機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
17H05508
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70335355)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | ミトコンドリアDNA / アポトーシス / 非アポトーシス型細胞死 / ネクローシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス肝細胞株にABT-737を添加し、ミトコンドリアを介したアポトーシス経路を活性化させると、細胞質中のmtDNA量が増加した。この際、DNase IIを抑制すると細胞質中のmtDNA量はさらに増加した。またDNase IIの抑制により、アポトーシスは増悪しなかったが、IFN-βの発現上昇とともにPI陽性細胞の増加を認め、非アポトーシス型細胞死の誘導が示唆された。DNase II群で認められたIFN-βの発現上昇、PI陽性細胞の増加は共にTLR9阻害剤の投与によりは抑制された。
肝細胞にミトコンドリアを介したアポトーシス経路が持続活性化する肝細胞特異的Mcl-1欠損(Mcl-1 KO)マウスから、さらにDNase IIを欠損させMcl-1/DNase II KOマウスを作成した。Mcl-1/DNase II KOマウスは細胞質中のmtDNA量が増加し、肝臓でのIFN-β発現上昇、PI陽性細胞の増加と血清ALT値の上昇を認めた。Mcl-1/DNase II KOマウスとMcl-1 KOマウスとでは、肝細胞アポトーシスに差を認めなかった。Mcl-1/DNaseII KOマウスにTLR9阻害剤を投与すると、血清ALT値は改善し、肝臓でのIFN-βの発現上昇は抑制され、PI陽性細胞の増加も抑制された。
野生型マウスに高脂肪食摂取させると肝臓におけるDNase II活性は低下した。肝細胞特異的DNase II欠損マウスに高脂肪食摂取負荷をおこなったところ、野生型マウスに比して肝臓でのIFN-βの発現上昇を認めた。また、PI陽性細胞の増加と血清ALT値の上昇を認め、肝線維化の進展を認めた。
以上より、脂肪性肝疾患において肝細胞DNase IIは低下しており、非アポトーシス型細胞死を誘導し、肝障害の増悪及び肝線維化の進展に寄与する可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
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[Presentation] Suppression of DNase II activity in fatty livers contributes to induction of RIP1-dependent hepatocyte necrosis through TLR9-IFNβ pathway.2017
Author(s)
Yoshinobu Saito, Hayato Hikita, Yasutoshi Nozaki, Yugo Kai, Yuki Makino, Tasuku Nakabori, Minoru Shigekawa, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
Organizer
AASLD 2017 The Liver meeting
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Int'l Joint Research
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