細胞死によって誘導される脳梗塞後の神経修復メカニズム

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 17H05514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 七田 崇 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (00598443)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 脳卒中 / 脳神経 / 脳梗塞 / 細胞死 / 炎症 / 神経免疫学

Outline of Annual Research Achievements

梗塞に陥った脳組織では大量の脳細胞死が生じ、これに伴うダイイングコードとして、炎症を惹起する内因性組織因子（DAMPs: danger associated molecular patterns）が虚血壊死した脳組織から放出される。本研究では脳梗塞後の細胞死に伴う炎症が、どのように収束し、神経修復を開始するのかを解明することを目標として研究を実施した。
脳梗塞後のDAMPsが組織から排除されるメカニズムを、培養細胞系を用いた分子スクリーニングによって探索した結果、DAMPsが脳内に浸潤したマクロファージの発現するスカベンジャー受容体（MSR1やMARCO）によって細胞内に取り込まれ、排除されることが明らかになった。脳梗塞後に誘導されるMSR1を高発現するマクロファージは神経修復因子IGF-1を産生する明確な修復細胞であった。ビタミンA誘導体AM80の投与によって、DAMPsの排除を促進し、炎症の収束を早めることを発見した（Shichita, et al. Nature Medicine 2017）。
以上の研究成果は、無菌的炎症の収束を早める治療法が可能であることを実証している。無菌的炎症は、様々な臓器障害の病態に絡んでおり、従来の炎症抑制薬では治療効果を上げられないことも注目されていることから、炎症の収束を早める薬剤の開発によって様々な病態に有効な治療剤が開発されることが期待される。実際に、炎症は修復機転を誘導する要因の1つであることが予想される。脳内における修復細胞の解析からは、これらを誘導するために修復性の脳内環境が形成されることが明らかになりつつある。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • Author(s): Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Nature Volume: 565 Issue: 7738 Pages: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular and molecular mechanisms of sterile inflammation in ischaemic stroke (2019)
  • Author(s): Nakamura Koutarou、Shichita Takashi
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: - Issue: 6 Pages: 459-464
  • DOI: 10.1093/jb/mvz017
  • NAID: 40021920780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pivotal role of innate myeloid cells in cerebral post-ischemic sterile inflammation (2018)
  • Author(s): Jun Tsuyama, Akari Nakamura, Hiroaki Ooboshi, Akihiko Yoshimura, Takashi Shichita
  • Journal Title: Seminars in Immunopathology Volume: 40 Issue: 6 Pages: 523-538
  • DOI: 10.1007/s00281-018-0707-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inflammation and neural repair after ischemic brain injury (2018)
  • Author(s): Sakai Seiichiro、Shichita Takashi
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: - Pages: 130-130
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1. (2017)
  • Author(s): 1)Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
  • Journal Title: Nat Med. Volume: in press Issue: 6 Pages: 723-732
  • DOI: 10.1038/nm.4312
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of scavenger receptors as damage-associated molecular pattern receptors in Toll-like receptor activation. (2017)
  • Author(s): 2)Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: in press Issue: 2 Pages: 59-70
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳梗塞における無菌的炎症のメカニズム (2019)
  • Author(s): 七田 崇
  • Organizer: 第44回日本脳卒中学会集会
  • Invited
• [Presentation] 脳梗塞と炎症 ～炎症は敵か？味方か？～ (2018)
  • Author(s): 七田 崇
  • Organizer: 第61回日本神経化学大会
  • Invited
• [Presentation] Sterile inflammation in ischemic stroke. (2018)
  • Author(s): Shichita T
  • Organizer: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • Invited
• [Presentation] Sterile inflammation induced by ischemic brain cell death. (2018)
  • Author(s): Takashi Shichita
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 脳と無菌的炎症 (2018)
  • Author(s): 七田 崇、津山淳、酒井誠一郎
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1 (2017)
  • Author(s): Shichita T, Ooboshi H, Yoshimura A
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1 (2017)
  • Author(s): Shichita T, Ooboshi H, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A
  • Organizer: Brain 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳梗塞後の炎症とミクログリア・マクロファージ (2017)
  • Author(s): 七田 崇
  • Organizer: ConBio2017
  • Invited
• [Presentation] 転写因子MafbはMSR1の発現を誘導して炎症惹起因子を排除し、脳梗塞後の炎症を収束させる (2017)
  • Author(s): 七田 崇、大星博明、吉村昭彦
  • Organizer: 第60回脳循環代謝学会
• [Presentation] 転写因子MafbはMSR1の発現を誘導して炎症惹起因子を排除し、脳梗塞後の炎症を収束させる (2017)
  • Author(s): 七田 崇、吉村昭彦
  • Organizer: 第60回日本神経化学大会
• [Presentation] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs (2017)
  • Author(s): Takashi Shichita
  • Organizer: 第40回日本神経科学会大会
• [Remarks] 東京都医学総合研究所 脳卒中ルネサンスプロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/stroke-renaiss/