リン酸化シグナルに基づいた報酬系神経回路の操作技術開発

• Project Area: Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation
• Project/Area Number: 17H05561
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2018: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2017: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
• Keywords: 神経科学 / 神経化学 / 神経回路 / ドーパミン / アデノシン / リン酸化 / シグナル伝達 / ニューロモジュレーター

Outline of Annual Research Achievements

快情動行動が発現する際、ドーパミンがD1R-PKA-Rap1-MAPK経路を活性化させることで、側坐核のドーパミンD1受容体発現中型有棘神経細胞（D1R-MSN）が興奮性の低い状態から高い状態へとシフトし神経回路が作動し快情動行動が発現する（Nagai et al. 2016）。
これらの細胞内シグナル伝達機構の役割を分子レベルで観察・操作するために平成30年度は以下の研究を実施した。
1) グルタミン酸(NMDA)、アデノシン受容体作動薬でリン酸化されるリン酸化基質および変動するリン酸化部位を同定した。2) Rho-キナーゼのMYPT1のドッキング部位とドッキングモチーフを同定した。3) 側坐核におけるD1R-MSNおよびD2R-MSN特異的なドーパミンおよびアデノシンの作用機序を解明した。D1R-MSNからD2R-MSNへ、またはその逆への活性シフトが、主にドーパミン濃度の変化に依存するというモデルを提案した。D2受容体拮抗薬がアデノシンシグナルを増強して作用することを見出した(Zhang et al. Neurochem Int 2019)。4) MAPKによるKCNQ2のリン酸化部位に対して抗リン酸化抗体を作製した。D1R作動薬で刺激した線条体スライスにおいてKCNQ2のリン酸化が亢進し、このリン酸化亢進はMAPK阻害剤の処置で抑制された。5）KClやNMDAで刺激した線条体スライスにおいてShank3のリン酸化が亢進し、そのリン酸化の亢進はRho-キナーゼ阻害剤の処置により抑制された。また、Shank3のリン酸化により、Dlgap3, PSD95, 14-3-3, NMDARとの相互作用が増強されることを見出した。6)ドーパミンがD1R/PKA/MAPKシグナルを介して、Npas4などの転写因子をリン酸化し、報酬学習・記憶を制御することを明らかにした。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of North Carolina(米国)
• [Journal Article] In Vivo Identification of Protein Kinase Substrates by Kinase-Oriented Substrate Screening (KIOSS) (2019)
  • Author(s): Nishioka Tomoki、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Tsuboi Daisuke、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Current Protocols in Chemical Biology Volume: 11 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/cpch.60
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • Author(s): Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • Journal Title: Genes Brain Behav Volume: 印刷中 Issue: 8
  • DOI: 10.1111/gbb.12478
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice (2018)
  • Author(s): Bin Saifullah Md. Ali、Nagai Taku、Kuroda Keisuke、Wulaer Bolati、Nabeshima Toshitaka、Kaibuchi Kozo、Yamada Kiyofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 14413-14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2018)
  • Author(s): Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 122 Pages: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comprehensive analysis of kinase-oriented phospho-signalling pathways (2018)
  • Author(s): Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tsuboi Daisuke、Kuroda Keisuke、Funahashi Yasuhiro、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 165 Issue: 4 Pages: 301-307
  • DOI: 10.1093/jb/mvy115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Meis1 Coordinates Cerebellar Granule Cell Development by Regulating Pax6 Transcription, BMP Signaling and Atoh1 Degradation (2018)
  • Author(s): Owa Tomoo、Taya Shinichiro、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Yamada Koyo、Yokoyama Miwa、Aida Shogo、Nishioka Tomoki、Inoue Yukiko U.、Goitsuka Ryo、Nakamura Takuro、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 38 Issue: 5 Pages: 1277-1294
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1545-17.2017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology (2018)
  • Author(s): Fujita Kyota、Chen Xigui、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Amano Mutsuki、Saito Ayumu、Imoto Seiya、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kaibuchi Kozo、Miyano Satoru、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 433-433
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02821-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • Author(s): Takano Tetsuya、Wu Mengya、Nakamuta Shinichi、Naoki Honda、Ishizawa Naruki、Namba Takashi、Watanabe Takashi、Xu Chundi、Hamaguchi Tomonari、Yura Yoshimitsu、Amano Mutsuki、Hahn Klaus M.、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
  • NAID: 120006325188
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus (2017)
  • Author(s): Maki Takagishi, Masato Sawada, Shinya Ohata, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Kunihiko Takahashi, Liang Weng, Kaori Ushida, Hosne Ara, Shigeyuki Matsui, Kozo Kaibuchi,3Kazunobu Sawamoto, and Masahide Takahashi.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 20 Issue: 4 Pages: 960-972
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valocin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) interacting protein. (2017)
  • Author(s): Itoh, N., Nagai, T,, Watanabe, T., Taki, K., Nabeshima, N., Kaibuchi, K., Yamada, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 493 Issue: 4 Pages: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Novel dopamine receptor signaling in the striatum and its functional implications. (2018)
  • Author(s): Kozo Kaibuchi
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A new database for kinase-oriented phospho-proteomics: KANPHOS. (2018)
  • Author(s): Kozo Kaibuchi
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ドパミン神経伝達により引き起こされる神経興奮と報酬関連行動の細胞内シグナル (2017)
  • Author(s): 永井 拓 黒田 啓介 貝淵 弘三
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学講座HP
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/index.htm