リン酸化シグナルに基づいた報酬系神経回路の操作技術開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation |
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| Project/Area Number |
17H05561
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2018: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
Fiscal Year 2017: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
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| Keywords | 神経科学 / 神経化学 / 神経回路 / ドーパミン / アデノシン / リン酸化 / シグナル伝達 / ニューロモジュレーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
快情動行動が発現する際、ドーパミンがD1R-PKA-Rap1-MAPK経路を活性化させることで、側坐核のドーパミンD1受容体発現中型有棘神経細胞（D1R-MSN）が興奮性の低い状態から高い状態へとシフトし神経回路が作動し快情動行動が発現する（Nagai et al. 2016）。
これらの細胞内シグナル伝達機構の役割を分子レベルで観察・操作するために平成30年度は以下の研究を実施した。
1) グルタミン酸(NMDA)、アデノシン受容体作動薬でリン酸化されるリン酸化基質および変動するリン酸化部位を同定した。2) Rho-キナーゼのMYPT1のドッキング部位とドッキングモチーフを同定した。3) 側坐核におけるD1R-MSNおよびD2R-MSN特異的なドーパミンおよびアデノシンの作用機序を解明した。D1R-MSNからD2R-MSNへ、またはその逆への活性シフトが、主にドーパミン濃度の変化に依存するというモデルを提案した。D2受容体拮抗薬がアデノシンシグナルを増強して作用することを見出した(Zhang et al. Neurochem Int 2019)。4) MAPKによるKCNQ2のリン酸化部位に対して抗リン酸化抗体を作製した。D1R作動薬で刺激した線条体スライスにおいてKCNQ2のリン酸化が亢進し、このリン酸化亢進はMAPK阻害剤の処置で抑制された。5）KClやNMDAで刺激した線条体スライスにおいてShank3のリン酸化が亢進し、そのリン酸化の亢進はRho-キナーゼ阻害剤の処置により抑制された。また、Shank3のリン酸化により、Dlgap3, PSD95, 14-3-3, NMDARとの相互作用が増強されることを見出した。6)ドーパミンがD1R/PKA/MAPKシグナルを介して、Npas4などの転写因子をリン酸化し、報酬学習・記憶を制御することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons2018
Author(s)
Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
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Journal Title
Neurochemistry International
Volume: 122
Pages: 8-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus2017
Author(s)
Maki Takagishi, Masato Sawada, Shinya Ohata, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Kunihiko Takahashi, Liang Weng, Kaori Ushida, Hosne Ara, Shigeyuki Matsui, Kozo Kaibuchi,3Kazunobu Sawamoto, and Masahide Takahashi.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 20
Issue: 4
Pages: 960-972
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Valocin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) interacting protein.2017
Author(s)
Itoh, N., Nagai, T,, Watanabe, T., Taki, K., Nabeshima, N., Kaibuchi, K., Yamada, K.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 493
Issue: 4
Pages: 1384-1389
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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