ストレス抵抗性を司る神経回路の同定と内側前頭前皮質神経細胞形態変化の役割

• Project Area: Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation
• Project/Area Number: 17H05572
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2018: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2017: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 神経科学 / 薬理学 / ストレス / うつ病 / 前頭前皮質

Outline of Annual Research Achievements

社会や環境から受ける長期的なストレスはうつや不安など情動変容を促す。一方、短期的なストレスはストレスへの抵抗性を増強するが、そのメカニズムには不明な点が多い。研究代表者らは、マウスの社会挫折ストレスを用い、短期的なストレスが内側前頭前皮質（mPFC）のドパミン受容体を介し、mPFCの興奮性神経細胞の樹状突起やスパインを造成することを示した。本研究では、mPFCのドパミン受容体により制御されるmPFCの入出力回路を調べ、その入出力回路の神経活動を操作してストレスによる情動変容への影響を調べることで、ストレス抵抗性増強を担うmPFCの入出力回路を同定する。並行して、mPFCのドパミン受容体により造成されるシナプスがストレス抵抗性増強に必須かを検証する。以上により、短期的なストレスがmPFCドパミン系を介しストレス抵抗性を増強する、回路機能シフトの実態とそのメカニズムを解明する。
平成30年度は重複制限による事業廃止までに、社会挫折ストレスによるmPFCの組織学的変化を三次元電顕により解析し、神経細胞とグリア細胞の構造変化を同定しつつある。単回ストレスにより活性化される脳領域を組織学的マッピングにより同定し、この脳領域のストレス抵抗性制御への関与を化学遺伝学的に示しつつある。並行して、反復ストレスによるmPFC神経細胞の樹状突起退縮と情動変容に、自然免疫受容体TLR2/4を介したmPFCのミクログリアの活性化と炎症性サイトカインの放出が関与することを示した（Neuron 2018）。また、反復ストレスにより社会忌避行動が起こるマウス個体と不安亢進が起こるマウス個体は集団として異なること、後者のみ異性への嗜好性の増加を伴うことを示し、ストレス抵抗性を複数の行動指標により調べる重要性を提起した（Sci Rep 2018）。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Journal Article] The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation (2018)
  • Author(s): Nie Xiang、Kitaoka Shiho、Tanaka Kohei、Segi-Nishida Eri、Imoto Yuki、Ogawa Atsubumi、Nakano Fumitake、Tomohiro Ayaka、Nakayama Kazuki、Taniguchi Masayuki、Mimori-Kiyosue Yuko、Kakizuka Akira、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Neuron Volume: 99 Issue: 3 Pages: 464-479
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.06.035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeated social defeat stress impairs attentional set shifting irrespective of social avoidance and increases female preference associated with heightened anxiety (2018)
  • Author(s): Higashida Shu、Nagai Hirotaka、Nakayama Kazuki、Shinohara Ryota、Taniguchi Masayuki、Nagai Midori、Hikida Takatoshi、Yawata Satoshi、Ago Yukio、Kitaoka Shiho、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 10454-10454
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28803-1
  • NAID: 120006501224
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ulk2 controls cortical excitatory?inhibitory balance via autophagic regulation of p62 and GABAA receptor trafficking in pyramidal neurons (2018)
  • Author(s): Sumitomo Akiko、Yukitake Hiroshi、Hirai Kazuko、Horike Kouta、Ueta Keisho、Chung Youjin、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Narumiya Shuh、Hirano Tomoo、Niwa Minae、Sibille Etienne、Hikida Takatoshi、Sakurai Takeshi、Ishizuka Koko、Sawa Akira、Tomoda Toshifumi
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 27 Issue: 18 Pages: 3165-3176
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy219
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ストレス抵抗性における内側前頭前皮質ドパミン系の役割と神経細胞形態変化の関与 (2018)
  • Author(s): 谷口将之、篠原亮太、古屋敷智之
  • Journal Title: 日本生物学的精神医学会誌 Volume: 29 Pages: 27-33
  • NAID: 130007684983
• [Journal Article] 次世代の薬理学を担う根本問題を探して (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 151 Pages: 91-92
• [Journal Article] ストレスによる脳内炎症：現在の理解と今後の展望 (2018)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 26 Pages: 73-77
• [Journal Article] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice (2017)
  • Author(s): Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, *Furuyashiki T.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: - Issue: 8 Pages: 1717-1730
  • DOI: 10.1038/mp.2017.177
  • NAID: 120006599256
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EP2 receptor plays pivotal roles in generating mechanical hyperalgesia after lengthening contractions (2017)
  • Author(s): Ota H.、Katanosaka K.、Murase S.、Furuyashiki T.、Narumiya S.、Mizumura K.
  • Journal Title: Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports Volume: 28 Issue: 3 Pages: 826-833
  • DOI: 10.1111/sms.12954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ストレス・うつにおける炎症反応の役割 (2017)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: Farumashia Volume: 53 Issue: 7 Pages: 681-685
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.53.7_681
  • NAID: 130006833073
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of Inflammation in Stress-induced Emotional Changes (2017)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: Japanese Journal of Psychosomatic Medicine Volume: 57 Issue: 9 Pages: 922-928
  • DOI: 10.15064/jjpm.57.9_922
  • NAID: 130006039495
  • ISSN: 0385-0307, 2189-5996
  • Open Access
• [Presentation] Roles and actions of neural inflammation-related molecules in repeated social defeat stress-induced behavioral changes in mice (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The expanding role of prostaglandins in the brain: From sickness symptoms to stress-related behaviors (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyuashiki
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Biphasic morphological and behavioral effects of social defeat stress (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: Kobe University CSMI Symposium "The cutting edge of basic and translational neuroscience"
• [Presentation] ストレスによるこころの変化を担うメカニズムと精神疾患創薬への可能性 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 神戸大学・徳島大学・兵庫県立大学合同シンポジウム「産学連携による国際的卓越研究拠点の創設とその未来」
  • Invited
• [Presentation] Molecular and neural circuit mechanisms underlying stress and resilience (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 4th RIKEN/Karolinska Institutet/SciLifeLab Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Roles of neuroinflammation in repeated stress-induced behavioral changes (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第22回グリア研究会
  • Invited
• [Presentation] ストレス抵抗性とその破綻を司る内側前頭前皮質神経回路の再編成 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「先天的と後天的なメカニズム融合による情動・行動の理解と制御
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤と創薬への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 神戸ポートアイランド創薬フォーラム
  • Invited
• [Presentation] The interaction between prefrontal and monoaminergic functions under repeated social defeat stress (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] A role of TLR-mediated neuroinflammation in repeated social defeat stress (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 動物モデルを用いたストレスの分子・細胞バイオマーカーの探索と臨床応用への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会2017
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤と創薬への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第4回包括的緩和医療科学学術研究会・第5回Tokyo疼痛緩和次世代研究会 合同研究会
  • Invited
• [Presentation] 内側前頭前皮質のドパミンD1受容体による社会挫折ストレスへの感受性抑制と神経回路リモデリング (2017)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 内側前頭前皮質ミクログリアの自然免疫受容体はマウスの反復社会挫折ストレスによる社会忌避行動の誘導に重要である (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、友廣 彩夏、中山 和紀、呂 亜濱、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 反復ストレスによるミクログリアの活性化と情動変容 (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第52回日本アルコールアディクション医学会
  • Invited
• [Presentation] 反復ストレスによる情動変容と脳内炎症様反応 (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、友廣 彩夏、中山 和紀、呂 亜濱、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Invited
• [Remarks] 神戸大学大学院・医学研究科・薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/yakuri/