RB mosaicism and cell competition in mammary epithelial and cancer cells

• Project Area: Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community
• Project/Area Number: 17H05615
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2017: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: がん / 細胞競合 / RB / NFYA / 上皮間葉転換 / 腫瘍内不均一性 / がん代謝

Outline of Annual Research Achievements

乳がんの多くは、単一のLuminal細胞から発生するが、がん進展に伴いLuminal、Basal-like両細胞系譜が混在する不均一ながん組織を形成することが知られる。この不均一性は、乳がん治療を困難にする。我々はまずBasal-like型乳がんにおいてしばしば発現の低下するRBに注目した。2次元培養されたLuminal 型乳がんMCF-7におけるRBの発現抑制は、細胞競合様のapical extrusionを誘導した。また、マウス乳腺由来細胞の3次元培養により誘導した、管腔側を内側に単層の乳腺上皮が並び、外側を筋上皮細胞で裏打ちするスフェロイドの乳腺上皮においてRBがモザイク状に欠失する状態を誘導したところ、やはり細胞競合様の挙動を観察した。正常乳腺上皮細胞では、Luminal-Basal細胞間コミュニケーションにより細胞系譜の乗り換えが制限されている。しかし、がん細胞ではその制限を乗り越え他方の細胞系譜に乗り換えることで不均一ながん組織を形成する。LuminalからBasal細胞へのEMTにより細胞系譜転換が誘導され、不均一性が形成されていると仮説を立てた。我々は、EMT進行中および乳がん細胞系譜間で2種のスプライシングバリアントの発現をスイッチさせている遺伝子Nuclear transcription factor Y subunit alpha (NFYA)を同定した。さらに、これら2種のスプライシングバリアントがEMTの過程で段階的に機能することによって、細胞系譜転換を開始させるスターターと細胞系譜転換を促進させるブースターとしての役割を果たしていた。NFYAがEMTに伴いスプライシングバリアントの発現パターンを変えることで段階的に2つの機能を果たし、がんの不均一性形成を制御していることを示唆している。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ダナ・ファーバー癌研究所(米国)
• [Journal Article] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • Author(s): Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 8 Issue: 3 Pages: 349-360
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12374
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. (2018)
  • Author(s): Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 1515-1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0845
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • Author(s): Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13(5)
  • NAID: 120006605152
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • Author(s): Kitajima Shunsuke et al.
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 34 Issue: 3 Pages: 439-452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • Author(s): Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • Journal Title: Oncogene Volume: 38 Issue: 14 Pages: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The RB?IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity (2017)
  • Author(s): Kitajima S、Yoshida A、Kohno S、Li F、Suzuki S、Nagatani N、Nishimoto Y、Sasaki N、Muranaka H、Wan Y、Thai T C、Okahashi N、Matsuda F、Shimizu H、Nishiuchi T、Suzuki Y、Tominaga K、Gotoh N、Suzuki M、Ewen M E、Barbie D A、Hirose O、Tanaka T、Takahashi C
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36 Issue: 36 Pages: 5145-5157
  • DOI: 10.1038/onc.2017.124
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • Author(s): Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling (2017)
  • Author(s): Muranaka H、Hayashi A、Minami K、Kitajima S、Kohno S、Nishimoto Y、Nagatani N、Suzuki M、Kulathunga L A N、Sasaki N、Okada N、Matsuzaka T、Shimano H、Tada H、Takahashi C
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 6 Issue: 6 Pages: e350-e350
  • DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • Author(s): Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intersection of retinoblastoma tumor suppressor function, stem cells, metabolism, and inflammation (2017)
  • Author(s): Kitajima Shunsuke、Takahashi Chiaki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Issue: 9 Pages: 1726-1731
  • DOI: 10.1111/cas.13312
  • NAID: 120006370944
• [Presentation] NFYAによる癌の不均一性形成過程多段階制御機構. (2018)
  • Author(s): 岡田宣宏, 髙橋智聡.
  • Organizer: 細胞競合・ステムセルエイジング合同若手の会
• [Presentation] NFYAによる癌の不均一性形成過程多段階制御機構 (2018)
  • Author(s): 岡田宣宏, 髙橋智聡
  • Organizer: 細胞競合・ステムセルエイジング合同若手の会
• [Presentation] 乳腺上皮・乳がんにおけるRBがん抑制遺伝子の不活性化と細胞競合 (2017)
  • Author(s): 西本裕希, Nguyen T K, 髙橋智聡.
  • Organizer: 細胞競合・ダイイングコード合同若手WS 2017
• [Presentation] NFYA regulates multistep process of cancer heterogeneity formation. (2017)
  • Author(s): Okada N and Takahashi C
  • Organizer: 3rd International Symposium on Cell Competition. 2017年8月29日
  • Int'l Joint Research
• [Book] 実験医学増刊号「RBとがんの代謝」 (2017)
  • Author(s): 河野晋、村中勇人、北嶋俊輔、佐々木信成、鈴木美砂、髙橋智聡
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [Remarks] 髙橋智聡研究室ホームページ
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp