Analysis of relationship between clonal hematopoiesis and cell senescence

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 17H05634
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2017: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: クローン性造血 / 細胞周期 / Crispr-Cas9 / 腫瘍抑制遺伝子 / DNAダメージ / 造血器腫瘍 / エピジェネティクス / 老化 / クローナル造血 / 白血病

Outline of Annual Research Achievements

変異型ASXL1ノックイン（ASXL1-MT-KI）マウスでは造血幹細胞においてAktが活性化し細胞周期が回りやすくなっていること（G0細胞の減少）を見出した。その分子機序としてASXL1-MTが野生型ASXL1に比べて脱ユビキチン化酵素BAP1と強く結合してBAP1活性を高めることが原因と考えられる。Aktは以前に報告されたようにASXL1に結合するが、ASXL1-MTが存在すると活性化されたBAP1によって脱ユビキチン化を受け安定化する。実際、ASXL1-MT-KIマウスではAkt活性化のベースレベルが高く、G0細胞の現象の原因となっている可能性がある。また、細胞周期が回ることによって、ミトコンドリア活性化、ROS上昇、DNAダメージが亢進していることを明らかにした（論文投稿中）。
DNAダメージが亢進しているASXL1-MT-KIマウスは造血器腫瘍に移行しやすくなることが考えられるが、少し貧血の進行が早い程度で約２年間の寿命を全うする。そこで患者細胞でASXL1変異と高頻度に共存するRunx1変異を造血幹/前駆細胞に発現して移植したところ、半年から１年でMDS/AMLが発症することが判明した（Nagase et al. J Exp Med, 2018）。また、ASXL1変異と高頻度に共存するSTAG2変異に注目してSTAG2ノックアウトマウスと交配するとMDSが発症することも明らかになった（論文準備中）。
さらに網羅的にASXL1-MTと協調する遺伝子変異を検索する目的でASXL1-MT-KIマウスの骨髄細胞においてCrispr-Cas9でランダムに遺伝子をノックアウトするスクリーニングを行った。取れてきた遺伝子はp53、PTEN、NF1など腫瘍抑制遺伝子として知られている遺伝子であった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 米国メモリアルスローンケタリングがんセンター(米国)
• [Int'l Joint Research] メモリアルスローンケタリング癌研究所(米国)
• [Journal Article] The roles of ASXL1 in hematopoiesis and hematological malignancies (2019)
  • Author(s): Asada, S., Fujino, T., Goyamam, S., and Kitamura, T.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant histone modification induced by mutant ASXL1 in myeloid neoplasm (2019)
  • Author(s): Asada, S., and Kitamura, T.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASXL1 as aASXL1 as a critical regulator of epigenetic marks and therapeutic potential of mutated cells. (2018)
  • Author(s): Inoue, D., Fujino, T
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 35203-35204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASXL1 and SETBP1 mutations promote leukaemogenesis by repressing TGFβ pathway genes through histone deacetylation. (2018)
  • Author(s): Saika, M., Inoue, D., Nagase, R., Sato, N., Tsuchiya, A., Yabushita, T., Kitamura, T., and Goyama, S.
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 8 Pages: 15873-15873
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutant ASXL1 cooperates with BAP1 to promote myeloid leukemogenesis. (2018)
  • Author(s): Asada, S., Goyama, S., Inoue, D., Shikata, S., Takeda, R., Fukushima, T., Yonezawa, T., Fujino, T., Hayashi, Y., Kawabata, K.C., Fukuyama, T., Tanaka, Y., Yokoyama, A., Yamazaki, S., Kozuka-Hata, H., Oyama, M., Kojima, S., Kawazu, M., Mano, H., and Kitamura, T.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 9 Pages: 2733-2733
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASXL1 mutations gain a function. (2018)
  • Author(s): Kitamura, T.
  • Journal Title: Blood Volume: 131 Pages: 274-275
• [Journal Article] Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. (2018)
  • Author(s): Nagase, R.*, Inoue, D.*, Pastre, A., Fujino, T., Hou, H-A, Yamasaki,N., Goyama, S., Saika, M., Kanai, A., Sera, Y., Horikawa, S., Ota, Y., Asada, S., Hayashi, Y., Kawabata, K.C., Takeda, R., Tien, H.F., Honda, H., *Abdel-Wahab, O. and *Kitamura, T.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 215 Pages: 1729-1747
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies. (2018)
  • Author(s): Inoue, D., Fujino, T., Sheridan, P., Zhang, Y-Z., Nagase, R., Horikawa, S., Li, Z., Matsui, H., Kanai, A., Saika, M., Yamaguchi, R., Kozuka-Hata, H., Kawabata, K.C., Yokoyama, A., Goyama, S., Inaba, T., Imoto, S., Miyano, S., Xu, M., Yang, F-C., Oyama, M., and *Kitamura, T.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 32 Pages: 1327-1337
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High expression of ABC-G2 induced by EZH2 disruption plays pivotal roles in MDS pathogenesis. (2018)
  • Author(s): Kawabata, K.C., Hayashi, Y., Inoue, D., Meguro, H., Sakurai, H., Fukuyama, T., Tanaka, Y., Asada, S., Fukushima, T., Nagase, R., Takede, R., Harada, Y., Kitaura, J., Goyama, S., Harada, H., Aburatani, H. and *Kitamura, T.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 32 Pages: 419-428
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASXL1mutations gain a function (2018)
  • Author(s): Kitamura Toshio
  • Journal Title: Blood Volume: 131 Issue: 3 Pages: 274-275
  • DOI: 10.1182/blood-2017-12-816595
• [Journal Article] Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation (2018)
  • Author(s): Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou HA, Yamasaki N, Goyama S, Saika M, Kanai A, Sera Y, Horikawa S, Ota Y, Asada S, Hayashi Y, Kawabata KC, Takeda R, Tien HF, Honda H, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1729-1747
  • DOI: 10.1084/jem.20171151
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • Author(s): Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption has pivotal roles in MDS pathogenesis (2017)
  • Author(s): Kawabata K C、Hayashi Y、Inoue D、Meguro H、Sakurai H、Fukuyama T、Tanaka Y、Asada S、Fukushima T、Nagase R、Takeda R、Harada Y、Kitaura J、Goyama S、Harada H、Aburatani H、Kitamura T
  • Journal Title: Leukemia Volume: 32 Issue: 2 Pages: 419-428
  • DOI: 10.1038/leu.2017.227
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The ubiquitin ligase STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1?RUNX1T1 (2017)
  • Author(s): Yonezawa Taishi、Takahashi Hirotaka、Shikata Shiori、Liu Xiaoxiao、Tamura Moe、Asada Shuhei、Fukushima Tsuyoshi、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Sawasaki Tatsuya、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 292 Issue: 30 Pages: 12528-12541
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.785675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetics in Normal and Malignant Hematopoiesis (2017)
  • Author(s): Goyama, S
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Issue: 4 Pages: 553-562
  • DOI: 10.1111/cas.13168
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of RUNX1 short isoform has an important role in the development of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (2017)
  • Author(s): Sakurai Hiroko、Harada Yuka、Ogata Yosuke、Kagiyama Yuki、Shingai Naoki、Doki Noriko、Ohashi Kazuteru、Kitamura Toshio、Komatsu Norio、Harada Hironori
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 1 Issue: 18 Pages: 1382-1386
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016002725
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MDS cells induced by ABCG2 overexpression inhibit normal hematopoiesis via attenuated differentiation of mesenchyme stem cells to osteoblasts and reduced bone formation. (2019)
  • Author(s): 北村俊雄
  • Organizer: 2019 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies、
  • Invited
• [Presentation] Dual Targeting of IMPDH and VCAM1 as A Therapeutic Approach for MLL-fusion Leukemia (2018)
  • Author(s): Xiaoxiao Liu、Yuki Sugiura2, Yasutaka Hayashi1, Hiroyuki Iwamura3, Motoki Saito4, Chieko Kinouchi4, Satoshi Yamasaki5, Tatsuhiro Shibata5, Atsuo T. Sasaki6, Janet Schibler7, James C. Mulloy7, Hitoshi Takizawa8, Toshio Kitamura1, Susumu Goyama
  • Organizer: 第９回JSH国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting IRAK1/4 as an effective treatment for MDS and AML induced by mutant ASXL1 (2018)
  • Author(s): 佐藤成、合山進、劉瀟瀟、米澤大志、藤野赳至、山崎智、柴田龍弘、滝澤仁、北村俊雄
  • Organizer: 第９回JSH国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A positive feedback loop of mutant ASXL1 and BAP1 promotes myeloid leukemogenesis (2018)
  • Author(s): 浅田修平、合山進、井上大地、竹田玲奈、河津正人、間野博行、北村俊雄
  • Organizer: 第９回JSH国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] E3 Ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities Of transcription factor RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2018)
  • Author(s): 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、キーネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • Organizer: 第９回JSH国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Abcg2-induced MDS/AML cells inhibited hematopoiesis through blocking osteoblastic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. (2018)
  • Author(s): 林康貴、川畑公人、上原康史、田中洋介、桐生茂、大田泰徳、國崎祐哉、福山朋房、合山進、新井文用、北村俊雄
  • Organizer: 第９回JSH国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] クローン性造血と造血器腫瘍 (2018)
  • Author(s): 北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会総会
  • Invited
• [Presentation] ASXL1変異は造血幹・前駆細胞におけるミトコンドリアの機能亢進とDNA損傷を惹起する (2018)
  • Author(s): 藤野赳至、合山進、杉浦悠毅、井上大地、山崎智、松本明子、佐藤成、森永浩伸、四方紫織、永瀬玲奈、福山朋房、田中洋介、浅田修平、福島剛、本田浩章、西村栄美、柴田龍弘、Omar Abdel-Wahab、末松誠、北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会総会
• [Presentation] G0 phase analysis of hematopoietic stem cell in mVenus-p27K- mice (2018)
  • Author(s): 福島剛、田中洋介、沖俊彦、福山朋房、合山進、北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会総会
• [Presentation] Targeting IRAK1/4 as an effective treatment for MDS and AML induced by mutant ASXL1 (2018)
  • Author(s): 佐藤成、合山進、劉瀟瀟、米澤大志、藤野赳至、山崎智、柴田龍弘、滝澤仁、北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] E3 Ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2018)
  • Author(s): 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、キーネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] p53 activation inhibits the development of MLL-fusion leukemia with the assistance of tumor immunity. (2018)
  • Author(s): 林康貴、合山進、劉瀟瀟、四方紫織、田中洋介、福山朋房、松本明子、山崎智、柴田龍弘、滝澤仁、北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Dual Targeting of IMPDH and VCAM1 as A Therapeutic Approach for MLL-fusion Leukemia (2018)
  • Author(s): Xiaoxiao Liu、Yuki Sugiura2, Yasutaka Hayashi1, Hiroyuki Iwamura3, Motoki Saito4, Chieko Kinouchi4, Satoshi Yamasaki5, Tatsuhiro Shibata5, Atsuo T. Sasaki6, Janet Schibler7, James C. Mulloy7, Hitoshi Takizawa8, Toshio Kitamura1, Susumu Goyama
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 変異型ASXL1とBAP1は協調して骨髄性白血病を促進する (2018)
  • Author(s): 浅田修平、合山進、井上大地、竹田玲奈、河津正人、間野博行、北村俊雄
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] E3 Ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2018)
  • Author(s): 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、キーネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] エピジェネティクス異常と造血器腫瘍発症の関係性 (2017)
  • Author(s): 北村俊雄
  • Organizer: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] クローナル造血から造血器腫瘍発症に至る分子機構の分析 (2017)
  • Author(s): 北村俊雄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 骨髄異形成症候群の分子生物学 (2017)
  • Author(s): 北村俊雄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of hematopoietic stem cells and progenitors using a novel mouse expressing a G0 maker (2017)
  • Author(s): 福島剛、沖俊彦、北村俊雄
  • Organizer: The 56th American Society of Hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A p53-MDM2 Interaction Inhibitor, DS-5272, Inhibits the Development of MLL-Fusion Leukemia with the Assistance of Tumor Immunity (2017)
  • Author(s): 合山進、林康貴、劉瀟瀟、四方紫織、田中洋介、福山朋房、山﨑智、松本明子、柴田龍弘、北村俊雄
  • Organizer: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mutant ASXL1 Cooperates with BAP1 to Promote Myeloid Leukemogenesis (2017)
  • Author(s): 浅田修平、合山進、井上大地、竹田玲奈、河津正人、間野博行、北村俊雄
  • Organizer: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The ubiquitin ligases STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2017)
  • Author(s): 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、劉瀟瀟、浅田修平、福島剛、福山朋房、田中洋介、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] IMPDH阻害剤による新規白血病治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 劉瀟瀟、合山進、四方紫織、林康貴、岩村浩幸、齊藤基輝、杉浦悠毅、滝澤仁、小藤智史、壽美田一貴、佐々木敦朗、Janet Schibler、James C.Mulloy、北村俊雄
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 変異型ASXL1のノックインマウス (2017)
  • Inventor(s): 北村俊雄、井上大地、永瀬玲奈
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人 東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-063168
  • Filing Date: 2017