胸腺上皮幹細胞の早期老化機構の解明とその制御

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 17H05641
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 濱崎 洋子 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (10362477)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2017: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 胸腺 / 胸腺上皮細胞 / 幹細胞 / 老化 / 胸腺上皮幹細胞 / 胸腺退縮 / 免疫老化

Outline of Annual Research Achievements

T細胞の自己寛容を保証する胸腺上皮幹細胞の活性が生後直後から急速に低下するという我々が以前に報告した知見を土台とし、本研究では以下の点を明らかにした。
１）恒常的に細胞老化を来たしSASP因子を放出する胸腺上皮細胞の集合塊（ハッサル小体）を、マウスおよびヒトの胸腺において同定した（Int. Immunol. 2018）。現在、それらSASP因子が胸腺上皮幹細胞の早期低下に寄与する可能性について検証している。
２）これまでのTEC幹細胞活性を測定に用いるコロニーアッセイ法の感度を上昇させるべく改良を行い、活性の低い成獣マウスにおいても定量的に評価することが可能になった（J Immunol Methods. 2019）。またこの方法を用いて、放射線照射やT細胞を除去した成獣マウスのTEC幹細胞の活性測定を行った。これらのマウスでは、胸腺組織の再生や胸腺によるＴ細胞産生が促進されると想定されるが、胸腺細胞数が最も顕著に低下する時期に、幹細胞の活性が顕著に増加することが明らかになった。さらに、この時期の胸腺上皮細胞に発現する遺伝子を網羅的に解析し、T細胞数減少に応答してTEC幹細胞の活性を増強させうる候補因子を同定した。現在、当該因子をマウスに静注することで、老齢マウスの胸腺の活動を賦活化する方法を確立すべくさらなる検討を行っている。
３）胸腺退縮の代わりに成獣から胸腺を摘出し、末梢T細胞の加齢変化を促進させるモデルを作製して解析を行った。その結果、加齢に伴い胸腺からの新たなＴ細胞産生が低下すると、炎症反応を増悪しうるＴ細胞集団（CXCR3+ naive phenotype CD8 Ｔ細胞）が代償的に体内で増加することを見出した。また、この新たに同定されたＴ細胞分画が、ヒトにも存在することを確認した（Eur J Immunol 2018）。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Claudin 4 in pancreatic β cells is involved in regulating the functional state of adult islets (2019)
  • Author(s): Li Hongtu、Neelankal John Abraham、Nagatake Takahiro、Hamazaki Yoko、Jiang Fang‐Xu
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 10 Issue: 1 Pages: 28-40
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12735
  • NAID: 120006784462
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Propagermanium Induces NK Cell Maturation and Tends to Prolong Overall Survival of Patients With Refractory Cancer (2019)
  • Author(s): KIKUCHI SHOJIRO、NOGUCHI KAZUMA、WAKAI KEIKO、HAMAZAKI YOKO、TOZAWA KATSUYUKI、JOMORI TAKAHITO、SASAKO MITSURU、MIWA HIROTO
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39 Issue: 9 Pages: 4687-4698
  • DOI: 10.21873/anticanres.13651
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clonogenic Culture of Mouse Thymic Epithelial Cells (2019)
  • Author(s): Sekai Miho、Wang Jianwei、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2048 Pages: 143-153
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9728-2_15
  • ISBN: 9781493997275, 9781493997282
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rap1 signal modulators control the maintenance of hematopoietic progenitors in bone marrow and adult long-term hematopoiesis (2019)
  • Author(s): Imai T, Tanaka H, Hamazaki Y, Minato N
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Issue: 4 Pages: 1317-1330
  • DOI: 10.1111/cas.13974
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An improved clonogenic culture method for thymic epithelial cells (2019)
  • Author(s): Sekai Miho、Wang Jianwei、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: Journal of Immunological Methods Volume: 467 Pages: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.jim.2019.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hassall’s corpuscles with cellular-senescence features maintain IFNα production through neutrophils and pDC activation in the thymus (2018)
  • Author(s): Wang Jianwei、Sekai Miho、Matsui Takeshi、Fujii Yosuke、Matsumoto Mitsuru、Takeuchi Osamu、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: International Immunology Volume: 31 Issue: 3 Pages: 127-139
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy073
  • NAID: 120007164929
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Live-Cell FRET Imaging Reveals a Role of Extracellular Signal-Regulated Kinase Activity Dynamics in Thymocyte Motility (2018)
  • Author(s): Konishi Y, Terai K, Furuta Y, Kiyonari H, Abe T, Ueda Y, Kinashi T, Hamazaki Y, Takaori-Kondo A, and Matsuda M
  • Journal Title: iScience Volume: 10 Pages: 98-113
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.11.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CXCR3high CD8+ T cells with na?ve phenotype and high capacity for IFN-γ production are generated during homeostatic T-cell proliferation (2018)
  • Author(s): Kato Aiko、Takaori-Kondo Akifumi、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: European Journal of Immunology Volume: 48 Issue: 10 Pages: 1663-1678
  • DOI: 10.1002/eji.201747431
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impaired airway mucociliary function reduces antigen-specific IgA immune response to immunization with a claudin-4-targeting nasal vaccine in mice (2018)
  • Author(s): Suzuki H, Nagatake T, Nasu A, Lan H, Ikegami K, Setou M, Hamazaki Y, Kiyono H, Yagi K, Kondoh M, Kunisawa J
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2904-2904
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21120-7
  • NAID: 120006551757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] T cell aging and immunosenescence (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子、湊 長博
  • Journal Title: Leading Author's Volume: 7 Pages: e005
  • DOI: 10.7875/leading.author.7.e005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Road to the rejuvenation and reconstitution of the thymic microenvironment (2019)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム Lympho-hematopoiesis and its niche microenvironments オーバービュートーク
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 中学時代から京都大学iPS細胞研究所（CiRA）まで (2019)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: JST H31女子中高生理系進路選択支援プログラム「輝け未来の私！山陰ガールズプロジェクト「輝け未来の私！
  • Invited
• [Presentation] T cell aging due to thymic involution: role in immunosenescence and possible interventions (2019)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: France - Japan Symposium "Implications of Senescence in Age Related Disorders : Towards Healthy Aging"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 大安寺高校から京都大学iPS細胞研究所（CiRA)まで －人間万事塞翁が馬－ (2019)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 岡山県立岡山大安寺中等教育学校 関西キャリア研修
  • Invited
• [Presentation] 胸腺退縮とＴ細胞老化 (2019)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 第51回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
  • Invited
• [Presentation] 胸腺上皮幹細胞活性の制御機構 (2019)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 第４回京都皮膚基礎研究会
  • Invited
• [Presentation] Ｔ細胞の発生と機能、そして老化 (2018)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 2019年度市民セミナー 第35回西宮市ライフサイエンスセミナー 総合テーマ「免疫のライフサイエンス～最近の話題と免疫疾患～」
  • Invited
• [Presentation] 免疫システムの形成と破綻そして再構築－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺組織を中心に― (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 大阪市立大学 セミナー
  • Invited
• [Presentation] 自己と非自己を見分ける免疫の仕組みと加齢変化－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺を中心に― (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 京都大学丸の内セミナー（第９９回）
• [Presentation] 岡山から京都大学iPS細胞研究所（CiRA)まで (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 岡山県立倉敷天城中学校 女性研究者によるキャリア講演
• [Presentation] 免疫細胞の学校「胸腺」の謎に迫る～免疫学とiPS細胞医療とのかかわり～ (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: NHK文化センター 京都教室 1からわかる！iPS細胞
• [Presentation] 胸腺退縮と免疫老化 (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナーＭ１「老化メカニズムと疾患制御」
• [Presentation] 胸腺退縮と免疫老化 (2018)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第１８回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム 免疫老化の最前線
• [Presentation] 免疫システムの形成と破綻そして再構築－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺組織を中心に― (2018)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 大阪市立大学 セミナー
  • Invited
• [Presentation] 自己と非自己を見分ける免疫の仕組みと加齢変化－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺を中心に― (2018)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 京都大学丸の内セミナー（第９９回）
  • Invited
• [Presentation] 胸腺退縮と免疫老化 (2018)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナーＭ１「老化メカニズムと疾患制御」
  • Invited
• [Presentation] 胸腺退縮とＴ細胞老化 (2018)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 第１８回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム 免疫老化の最前線
  • Invited
• [Remarks] 京都大学医学研究科 免疫生物学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-186/
• [Remarks] 京都大学iPS細胞研究所 未来生命科学開拓部門
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/hamazaki_summary.html