Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究では、主にSIRT7を足がかりに、幹細胞システムにおけるアセチル化以外のアシル化修飾による遺伝子発現制御機構について研究した。平成30年度は以下の研究を実施した。Sirt7 KOマウス由来骨髄間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化が損なわれている分子機構として、SIRT7がOsterix(OSX)のC末端側にあるK368のアシル化修飾を取り除くことでOSXのN末端側の転写活性化能を増加させていることを明らかにした。WTとSirt7 KOマウスの骨から内在性OSXを免疫沈降してアシル化状態を調べた結果、アセチル化レベルに変化は認められなかったがプロピオニル化が亢進していることを突き止めた。質量分析と点変異体を用いたウェスタンブロットの結果、プロピオニル化していた主なリジンはN末端側にある41と45番目であることが判明した。さらに、SIRT7はOSXのK368の何かしらのアシル化修飾を取り除くことでOSXのN末端側の脱プロピオニル化を促進させることが明らかとなった。高プロピオニル化状態のOSXタンパク質を直接細胞に導入してルシフェラーゼアッセイを行なった結果、低プロピオニル化OSXに比べて転写活性が低いことが明らかとなった。最後に、SIRT1がOSXのN末端側に結合して脱プロピオニル化すること、SIRT7とSIRT1が協調的に働いてOSXの脱プロピオニル化および転写の活性化を行うことが明らかとなった。以上の結果から、骨芽細胞におけるSIRT7は, OSXの脱プロピオニル化を促進することで転写活性化能を正に調節し，骨芽細胞分化を正常に維持する重要な核内因子であることが明らかとなった。骨におけるSIRT7の発現は加齢に伴い低下することも明らかになったことから、加齢性の骨粗鬆症にSIRT7が関与している可能性が示唆された。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2018 2017 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 2 results, Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 3 results)
Nature Communications
Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2833-2833
10.1038/s41467-018-05187-4
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 495 Issue: 1 Pages: 261-266
10.1016/j.bbrc.2017.10.159
