造血幹細胞老化の新規分子基盤解明とその制御

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 17H05652
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000); Fiscal Year 2018: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2017: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: ANGPTL2 / PirB / 造血幹細胞 / 老化

Outline of Annual Research Achievements

本年度においては、昨年度に引き続き造血幹細胞におけるANGPTL2-PirBシグナルの意義について検討を行った。レトロウイルスを用いてPirBを過剰発現させた造血幹細胞をSCFおよびトロンボポエチン存在下で72時間培養し、細胞増殖や細胞内シグナルの解析を行った。その結果、コントロールの造血幹細胞に比べ、PirBを過剰発現させた造血幹細胞では、Ki67陽性細胞の割合が増加していることを見出した。さらに、PirBを過剰発現させた造血幹細胞では、コントロールの造血幹細胞に比べてERKの活性化が亢進していることを見出した。ERKの過剰な活性化は造血幹細胞の機能低下につながることが報告されており、PirBはERK活性化を介して造血幹細胞の機能低下をもたらす可能性が示唆された。現在、PirBを過剰発現させた造血幹細胞を用いた競合的骨髄移植実験を実施しており、PirB過剰発現による骨髄再構築能への影響を検討中である。
また、我々は、PirBノックアウトマウス由来の造血幹細胞を用いた競合的連続骨髄移植実験を行ったところ、野生型マウスに比べ、PirBノックアウトマウス由来造血幹細胞の骨髄再構築能が高いことを見出した。この結果は、連続移植によって造血幹細胞におけるANGPTL2発現が増加すること、ANGPTL2ノックアウトマウス由来造血幹細胞を用いた競合的連続骨髄移植実験において、Angptl2 KOマウス由来造血幹細胞の骨髄再構築能が高いという以前の研究結果と一致している。以上の結果から、過剰または持続的なANGPTL2-PirBシグナルは、造血幹細胞の機能低下を引き起こす可能性が考えらえた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • Author(s): Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 83 Issue: 2 Pages: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Year and Date: 2019-01-25
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of angiopoietin-like proteins in regulation of stem cell activity. (2019)
  • Author(s): Kadomatsu T, Oike Y.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 165 Issue: 4 Pages: 309-315
  • DOI: 10.1093/jb/mvz005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] keratinocytes increase melanogenesis via ANGPTL2 induction, an activity antagonized by Chrysanthemum extract. (2019)
  • Author(s): Satou G, Maji D, Isamoto T, Oike Y, Endo M
  • Journal Title: Exp Dermatol Volume: 28 Issue: 2 Pages: 152-160
  • DOI: 10.1111/exd.13862
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiopoietin-Like Protein 2 Promotes the Progression of Diabetic Kidney Disease (2018)
  • Author(s): Ishii Toshihisa、Furuya Fumihiko、Takahashi Kazuya、Shikata Miho、Takamura Takeyuki、Kobayashi Hidetoshi、Miyazaki Asako、Morinaga Jun、Terada Kazutoyo、Oike Yuichi、Kanda Eiichiro、Kitamura Kenichiro
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: 104 Issue: 1 Pages: 172-180
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02705
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-dependent increase in angiopoietin-like protein 2 accelerates skeletal muscle loss in mice. (2018)
  • Author(s): Zhao J, Tian Z, Kadomatsu T, Xie P, Miyata K, Sugizaki T, Endo M, Zhu S, Fan H, Horiguchi H, Morinaga J, Terada K, Yoshizawa T, Yamagata K, Oike Y.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 293 Issue: 5 Pages: 1596-1609
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.814996
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TET2-dependent IL-6 induction mediated by the tumor microenvironment promotes tumor metastasis in osteosarcoma. (2018)
  • Author(s): Itoh H, Kadomatsu T, Tanoue H, Yugami M, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Kobayashi E, Miyamoto T, Kurahashi R, Terada K, Mizuta H, Oike Y.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 印刷中 Issue: 22 Pages: 2903-2920
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0160-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ANGPTL2 ― A New Causal Player in Accelerating Heart Disease Development in the Aging ― (2017)
  • Author(s): Oike Y, Tian Z, Miyata K, Morinaga J, Endo M, Kadomatsu T.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 81 Issue: 10 Pages: 1379-1385
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0854
  • NAID: 130006099927
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 加齢関連疾患促進タンパク質ANGPTL2を抑制する機能性素材の探索の試み (2018)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2018
  • Invited
• [Presentation] 加齢関連疾患の分子解明を目指したモデル動物研究の実践 (2018)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 第54回高血圧関連疾患モデル学会 学術総会
  • Invited
• [Presentation] 動脈硬化性疾患とアンジオポエチン様因子 (2018)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] Identification of candidate genes for gene therapy against heart failure (2018)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 第24回日本遺伝子細胞治療学会（JSGCT2018）
  • Invited
• [Presentation] 心不全の分子基盤解明と治療戦略 (2018)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 心血管疾患と代謝・生活習慣病の共通分子病態におけるANGPTL2の役割 (2018)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第47回日本心脈管作動物質学会
  • Invited
• [Presentation] 造血幹細胞老化の新規分子基盤解明とその制御 (2017)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 新学術領域「幹細胞老化と疾患」2017 領域班会議 セッション2 造血幹細胞とニッチのエイジング
• [Presentation] 肥満症と心血管疾患の共通分子基盤 (2017)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第38回日本肥満学会 シンポジウム12 メタボリックシンドロームと心血管病～新たな分子病態基盤と治療ターゲットの探索～
  • Invited
• [Book] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 7(1) 心臓と血管の慢性炎症（生活習慣病）10 (2018)
  • Author(s): 門松 毅、尾池雄一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 北隆館・ニューサイエンス社
• [Book] 消化器病学サイエンス 日本から発信されたサイエンス No.1 (2017)
  • Author(s): 堀口晴紀、尾池雄一
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 日本抗加齢医学会雑誌 アンチ・エイジング医学 特集 免疫老化とアンチエイジング 4 (2017)
  • Author(s): 門松 毅、尾池 雄一
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 熊本大学 大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp