Establishment of novel disease-modifying therapy for synucleinopathy targeting internalization of protein aggregates
Publicly Offered Research
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
17H05683
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
長谷川 隆文 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / αシヌクレイン / プリオン仮説 / エンドサイトーシス / DAT / フロチリン / ハイスループット解析 / BLOTCHIP-質量分析法 / シヌクレイノパチー / 異常タンパク伝播 / 進行抑制治療 / PETイメージング / 小胞輸送 / エンドソーム / ドパミントランスポーター / flotillin-1 / 異常タンパク凝集 / 疾患修飾療法 / サロゲートマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
H30年度はパーキンソン病（PD）におけるαシヌクレイン（αSYN）プリオン様伝播現象に関連して、αSYN細胞内取り込み機序の解明に焦点をおき研究を進めた。まず、脳幹カテコラミン神経細胞に高発現し、PD患者脳で発現が亢進（正常対照の6.25倍）しているラフト関連分子フロチリン-1に着目し細胞生物学的な解析を進めた。その結果、細胞外モノマー・線維化αSYNが、ドパミン神経細胞表面に発現するドパミントランスポータ－（DAT）とフロチリン-1の会合を強化し、細胞表層でのDATのpre-endocytic clustering・endocytic uptakeをを誘導することで、DATトランスポーター活性を低下させることを発見した。さらに、DATのエンドサイトーシスに便乗して細胞外αSYNが細胞内へ侵入し、Rab7陽性後期エンドソームに蓄積すること、またPD患者脳内のレビー小体にDAT、フロチリン-1、Rab7が局在することを確認した（論文投稿中）。
上記課題と併行して、神経・グリア細胞表面に発現するαSYN受容体の網羅的探索も実施した。マウス全脳を出発材料として、膜蛋白質ライブラリー（membrane Protein Library, MPL）を作製し、高速ペプチドーム解析法であるBLOTCHIP-質量分析法（Protosera, Inc）を用いたハイスループット網羅的解析を行った。一次スクリーニングでヒットした106分子から、形質膜に発現しかつ細胞外domainを有し、線維化αSYN受容体となり得る候補分子5つを同定した（特許出願準備中）。これらは過去にαSYN受容体として報告された分子（LAG-3、TLR2/4、Na+/K+-ATPase）とは異なる新規の分子であった。現在、培養細胞を用い線維化αSYNと受容体分子の特異結合ならびにαSYN細胞内取り込みへの影響を確認中である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis.2019
Author(s)
Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bove J, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Penuelas N, Torra A, Rodrguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E and Vila M.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 973-973
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Longitudinal changes in 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome2019
Author(s)
Ezura M, Kikuchi A, Ishiki A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M
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Journal Title
Eur J Neurol
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking.2018
Author(s)
Yoshida S, Hasegawa T, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ueyama M, Fukuda M, Ido-Fujibayashi A, Sekiguchi K, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y and Aoki M.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 27
Issue: 5
Pages: 823-836
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Mutant DNAJC13 modulates accumulation and toxicity of α-synuclein through altered endosomal trafficking in cell and fly models of Parkinson’s disease.2017
Author(s)
Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
Organizer
The 21th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, 2017, Vancouver, Canada
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Int'l Joint Research
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[Presentation] Parkinson's disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through alteration of endosomal trafficking.2017
Author(s)
Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
Organizer
XXIII World Congress of Neurology, Kyoto, Japan
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Int'l Joint Research
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[Presentation] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through alteration of endosomal trafficking.2017
Author(s)
Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
Organizer
Neuroscience 2017, Washington DC, USA
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