ALS病因タンパク質FUSの細胞間伝播及び神経細胞障害性発揮メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
17H05687
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | FUS / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉型変性症 / 神経科学 / 前頭側頭葉変性症 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、家族性ALS病因タンパク質FUSの神経細胞間伝播、及び神経細胞障害性発揮の分子機序を明らかにすることを目標としている。
1. FUSの神経細胞間伝播機序の解明。前年度に樹立したsplit-luciferase complementationを利用したFUS伝播センサー細胞を用い、FUSの細胞外放出に機序として、前年度unconventional放出機序であることを見出し、さらに本年度lysosome阻害薬、オートファジー阻害薬で阻害されないこと、さらに培養上清中に放出されたFUSが100,000 xgの超遠心の上清画分に存在することから、exosome放出機序を関与していないことを明らかにした。また、アルギニンメチル化阻害薬AdOxの添加によりFUS伝播が促進することを見出し、さらに前年度樹立したAAV9-FUS発現マウスにおいても、伝播のdonor neuron、recipient neuron双方が低メチル化FUS抗体に陽性であることを見出し、FUSの低メチル化がFUS重合・伝播に関与することを明らかにした。
2. FUSの神経細胞障害性発揮機序の解明。TDP-43あるいはFUSを複眼に過剰発現することにより複眼変性を呈するショウジョウバエを用い、ストレス顆粒形成に関与するdAtaxin2を欠損ショウジョウバエと交配した。その結果TDP-43の毒性は軽減したもののFUSの毒性は軽減せず、TDP-43とFUSは異なる機序で神経毒性を発揮する可能性を見出した。また前年度明らかにしたFUS毒性を軽減するCKI delta/ipsilonについて、In vitro実験系で、CKI delta/ipsilonによるFUSのリン酸化セリン残基をタンパク質解析により明らかにした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Soluble oligomeric amyloid-beta induces calcium dyshomeostasis that precedes synapse loss in the living mouse brain.2017
Author(s)
Michal Arbel-Ornath, Eloise Hudry, Josiah R Bovine, Tadafumi Hashimoto, Shuko Takeda, Kishore V Kuchbhotla, Steven Hou, Carli R Lattarulo, Arianna M Belcher, Naomi Shakerdge, Pariss B Trujillo, Alona Muzikansky, Rebecca A Betensky, Bradley T Hyman, and Brian J Bacskai
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Journal Title
Molecular Neurodegeneration
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 27-27
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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