細胞間伝播を導くタウの細胞外量調節機構の解明

Publicly Offered Research

Project Area	Prevention of brain protein aging and dementia
Project/Area Number	17H05689
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	山田薫東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000) Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords	神経科学 / アルツハイマー病
Outline of Annual Research Achievements	タウの細胞間伝播は、細胞外腔に存在し、凝集核としての性質を有するseed tauによって進行すると考えられる。本研究では、正常に細胞外へ分泌されるモノマータウと、seed tauをbiosensor細胞によって区別することで、どのような分子メカニズムがseed tauの細胞外放出に関与するのかを明らかにすることを目的とした。特にタウの分泌がER-Golgiを介したconventional secretionの阻害剤brefeldin Aで抑制されないという実験結果に基づき、unconventional secretion pathwayとして知られる、Type I: 細胞膜貫通型、Type II: Secretory autophagyの関与について検討した。近年Type I : 細胞膜貫通型分泌にはHSPGが関与し、HSPGの硫酸化阻害剤sodium chlorateによって阻害されることが報告されている。しかしながらsodium chlorateの投与によりseed分泌はむしろ亢進することが明らかになった。次にType II: secretory autophagyの関与を調べるためにautophagy促進剤、阻害剤をドナー細胞へ添加する実験を行った。その結果autophgy促進剤によりseedタウ量を増加させ、secretory autophagyの関与と反する結果となった。Autophagy抑制剤として用いたchloroquineの短時間処理では、細胞内のタウ量は変動しなかったが、培地中のseed tau量は上昇した。またこの分泌上昇はexosome分泌阻害剤であるGW4869やBAPTA-AMの同時投与によって阻害されたことからchloroquine刺激によるseed tau分泌にはexosomeやcalcium依存性の分泌機構が関与することが考えられた。
Research Progress Status	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。