Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
オートファジーの多寡は、老化に伴って増えていく異常タンパク質の蓄積量に影響を与え、ひいては認知症などの発症に深く関わっている。哺乳動物のオートファジー機構においては、Atg5やAtg7等の分子を必要とする広く研究されているオートファジーと、これらの分子に依存しない新規オートファジーが存在する。本研究では、脳老化タンパク質の蓄積や認知症発症に、Atg5非依存的新規オートファジーが如何に関わっているかを明らかにするとともに、新規オートファジー調節を介した神経変性疾患治療法の開発研究を行なうことを目的として研究を行い、以下の知見を得た。(1)脳老化タンパク質の蓄積や認知症発症における新規オートファジーの役割解明新規オートファジー実行分子を欠損させたNeuro2a細胞を作製し、種々の神経変性疾患関連タンパク質の分解効率を検討したところ、リン酸化タウ、リン酸化TDP-43、ポリグルタミンタンパク質の分解に不具合が生じている可能性が考えられた。また、神経特異的に新規オートファジー実行分子を欠損させたマウスを作製したところ、同様にリン酸化タウ、リン酸化TDP-43などの蓄積が観察された。即ち、新規オートファジーは、神経変性疾患関連タンパク質の分解に貢献しているものと考えられた。(2)新規オートファジー調節による認知症治療法の開発研究新規オートファジー誘導低分子化合物の中から、Neuro2a細胞において、リン酸化タウやポリグルタミンタンパク質を分解できる化合物の同定に成功した。また、これらを疾患モデルマウスに投与したところ、複数の化合物で病態の改善が観察された。即ち、目標とする神経変性疾患の治療に資する化合物の同定に成功したものと考えている。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2017 Other
All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results, Open Access: 3 results, Acknowledgement Compliant: 2 results) Remarks (1 results)
Cell reports
Volume: 20 Issue: 5 Pages: 1050-1060
10.1016/j.celrep.2017.07.019
Cell death and differ
Volume: 9 Issue: 9 Pages: 1598-1608
10.1038/cdd.2017.84
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 114 Issue: 10 Pages: 2681-2686
10.1073/pnas.1621508114
Proceedings of the Japan Academy, Series B
Volume: 93 Issue: 6 Pages: 378-385
10.2183/pjab.93.023
130005696809
http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
