新規プロテオミクス法を用いた神経変性疾患の分子病態解明

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 17H05693
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2018: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2017: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 神経変性疾患 / リン酸化プロテオミクス / タウ / リン酸化シグナル伝達 / プロテオミクス / タウオパチー / シグナル伝達 / 神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究では神経変性疾患の分子病態基盤を明らかにするため、疾患患者由来iPS細胞に着目したシグナル伝達解析に取り組んだ。これまでに研究代表者はR406W変異が近傍のSer409リン酸化を阻害すること、当該リン酸化部位がRho-kinaseによって制御されることを見出していた。本年度では、蛋白質キナーゼ触媒ドメインを用いてMAPT-Ser409リン酸化を制御する上流キナーゼについて更なる探索を行い、新たにCaMKIIやGSK3betaがMAPT-Ser409をリン酸化することを見出した。R406W変異はCaMKIIではなくGSK3betaによるSer409リン酸化を阻害した。またR406W変異はMAPT-Ser416や-Ser422リン酸化に影響を及ぼさないことが分かった。MAPT-R406W変異導入株を用いた免疫沈降および質量分析からR406W変異により影響を受けるMAPTリン酸化部位の同定を試みたところ、R406W変異はMAPT-Thr231リン酸化に影響を及ぼしていることを示唆した。MAPTさらにMAPT免疫沈降産物を用いたMAPTインタラクトーム解析では、15種類のMAPT相互作用分子が同定され、R406W変異は細胞骨格蛋白質（ビメンチン、アクチン）との相互作用に影響を及ぼすことが示唆された。これらの結果はR406W変異がTau/MAPTのリン酸化修飾を阻害することで、神経機能に影響を及ぼしていることを示唆した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology (2018)
  • Author(s): Fujita Kyota、Chen Xigui、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Amano Mutsuki、Saito Ayumu、Imoto Seiya、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kaibuchi Kozo、Miyano Satoru、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 433-433
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02821-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Meis1 Coordinates Cerebellar Granule Cell Development by Regulating Pax6 Transcription, BMP Signaling and Atoh1 Degradation (2018)
  • Author(s): Owa Tomoo、Taya Shinichiro、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Yamada Koyo、Yokoyama Miwa、Aida Shogo、Nishioka Tomoki、Inoue Yukiko U.、Goitsuka Ryo、Nakamura Takuro、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 38 Issue: 5 Pages: 1277-1294
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1545-17.2017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus (2017)
  • Author(s): Maki Takagishi, Masato Sawada, Shinya Ohata, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Kunihiko Takahashi, Liang Weng, Kaori Ushida, Hosne Ara, Shigeyuki Matsui, Kozo Kaibuchi,3Kazunobu Sawamoto, and Masahide Takahashi.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 20 Issue: 4 Pages: 960-972
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • Author(s): Takano Tetsuya、Wu Mengya、Nakamuta Shinichi、Naoki Honda、Ishizawa Naruki、Namba Takashi、Watanabe Takashi、Xu Chundi、Hamaguchi Tomonari、Yura Yoshimitsu、Amano Mutsuki、Hahn Klaus M.、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
  • NAID: 120006325188
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research