Discovery of novel autophagy regulators for treatment of neurodegenerative diseases
Publicly Offered Research
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
17H05708
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | オートファジー / dynactin1 / TRAPPC9 / 神経変性 / ポリグルタミン病 / 認知症 / オートファゴソーム / リソソーム / 神経変性疾患 / フラボノール / 病態抑止治療 / ケンペロール / アンドロゲン受容体 / Atrophin-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリグルタミン病や認知症などの神経変性疾患では、分子シャペロンーユビキチンープロテアソーム系(UPS)やオートファジーの機能を凌駕して変異蛋白質が凝集して蓄積し、この過程に神経毒性が存在し神経変性が惹起される。有効な治療法は、病因蛋白質の異常な凝集を抑止したり、蓄積する量を減らすことで達成される。本研究では、オートファジーの制御メカニズム及びオートファゴソーム形成の分子機構の解明を目指して、オートファゴソームとリソソームの融合におけるdynactin1とTRAPPC9の役割を検討した。Two-hybrid法、免疫沈降法により、dynactin1とTRAPPC9はインターアクションした。運動ニューロン細胞NSC34細胞において、Western blot、RFP-GFP-LC3 レポーターアッセイ、電顕及びLC3の免疫電顕などの手法を用いて、dynactin1とTRAPPC9によるオートファゴソームとリソソームの融合に関して検討し、神経変性との関連も検討した。dynactin1とTRAPPC9をノックダウンすると、オートファゴソームとリソソームの融合が障害された。TRAPPC9はdynactin1、LC3-llやリソソームのマーカーであるLamp1とインターアクションした。また、dynactin1のノックダウンで、変異SOD1蛋白質の発現量が増加した。以上の結果から、dynactin1はTRAPPC9を介してオートファゴソームとリソソームの融合に関わり、神経変性の原因となる病因蛋白質の分解に関与することが判明した。Dynactin1及びTRAPPC9は、それぞれ分子量が150 KD程度の大きなタンパク質であり、様々な機能ドメインから構成され、TRAPPC9は他の種類のサブユニットと複雑なコンプレックスを構成している。今後は、これらの機能ドメインを同定することが課題である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes52019
Author(s)
Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
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Journal Title
EMBO Mol Med
Volume: none
Issue: 5
DOI
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[Journal Article] Systemic overexpression of SQSTM1/p62 accelerates disease onset in a SOD1H46R-expressing ALS mouse model2018
Author(s)
Mitsui S, Otomo A, Nozaki M, Ono S, Sato K, Shirakawa R, Adachi H, Aoki M, Sobue G, Shang HF, Hadano S
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Journal Title
Mol Brain
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 30-30
DOI
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[Journal Article] Increased expression level of Hsp70 in the inner ears of mice by exposure to low frequency noise.2018
Author(s)
Ninomiya H, Ohgami N, Oshino R, Kato M, Ohgami K, Li X, Shen D, Iida M, Yajima I, Angelidis CE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Kato M.
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Journal Title
Hear Res
Volume: -
Pages: 49-54
DOI
NAID
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