タンパク質老化と毒性機序における小胞体カルシウムの役割

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 17H05711
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kindai University (2018); Institute of Physical and Chemical Research (2017)
• Principal Investigator: 濱田 耕造 近畿大学, 薬学部, 研究支援者 (00311358)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: カルシウム / 認知症 / タウ / シヌクレイン / 小胞体 / タンパク質 / 老化 / 構造変化 / カルシウムシグナリング / チャネル / 受容体 / カルシウム(Ca2+) / αシヌクレイン / 神経科学 / 脳神経疾患 / シグナル伝達 / 生理学

Outline of Annual Research Achievements

小胞体カルシウム(Ca2+)シグナリングは、脳神経及びグリア細胞内のシグナル伝達を担う。認知症の素過程と考えられる「脳タンパク質老化」が、この小胞体Ca2+シグナリングと如何に相互作用するか研究を行っている。これまで小胞体Ca2+チャネルがオートファジーと小胞体ストレスを調節することを発見し(BBA 2018)、小胞体Ca2+チャンネルの動作原理を解明した(Messenger 2018; BBA 2018)。アルツハイマー型認知症の発症に関与するTauタンパク質のアイソフォームを培養細胞に過剰発現し小胞体Ca2+放出を測定する実験を行った結果、タウタンパク質(Tau)が小胞体Ca2+放出に作用することを見いだした。他の神経変性疾患の発症に関与するαシヌクレイン(Syn)やポリグルタミン(polyQ)も同様に小胞体Ca2+放出に作用するので、Tau/αSyn/polyQに共通の調節メカニズムが示唆された。更に、小胞体Ca2+放出がこれらのタンパク質に及ぼす影響を培養細胞で調べた結果、興味深いことにタンパク質老化を引き起こす構造変化を検出した。本研究により初めて得られた小胞体Ca2+シグナリングとタンパク質老化との相互作用は、認知症の素過程を知る重要な鍵となると考えられる。今後はこの分子メカニズムを解明し、認知症の治療や予防に役立てたい。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bcl-2 and IP3 compete for the ligand-binding domain of IP3Rs modulating Ca2+ signaling output (2019)
  • Author(s): Ivanova Hristina、Wagner Larry E.、Tanimura Akihiko、Vandermarliere Elien、Luyten Tomas、Welkenhuyzen Kirsten、Alzayady Kamil J.、Wang Liwei、Hamada Kozo、Mikoshiba Katsuhiko、De Smedt Humbert、Martens Lennart、Yule David I.、Parys Jan B.、Bultynck Geert
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 0 Issue: 19 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03091-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ca2+ signaling and spinocerebellar ataxia (2018)
  • Author(s): Hisatsune Chihiro、Hamada Kozo、Mikoshiba Katsuhiko
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research Volume: 1865 Issue: 11 Pages: 1733-1744
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2018.05.009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IP3-mediated gating mechanism of the IP3 receptor revealed by mutagenesis and X-ray crystallography (2017)
  • Author(s): Hamada K, Miyatake H, Terauchi A, Mikoshiba K
  • Journal Title: PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) Volume: 114(18) Issue: 18 Pages: 4661-4666
  • DOI: 10.1073/pnas.1701420114
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] New Insights into the Gating Mechanism of the IP3 Receptor (2017)
  • Author(s): Hamada Kozo, Mikoshiba Katsuhiko
  • Journal Title: Messenger Volume: 6 Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IP3-Mediated Gating Mechanism of IP3 Receptor (2018)
  • Author(s): Hamada Kozo [poster presenter], Miyatake Hideyuki, Terauchi Akiko, Mikoshiba Katsuhiko
  • Organizer: Gordon Research Conference, Ligand Recognition and Molecular Gating, March 4-9, 2018, Ventura, CA, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] [Late-Breaking Topics] Gating Mechanism of IP3 Receptors Revealed by Mutagenesis and X-Ray Crystallography (2017)
  • Author(s): Hamada Kozo [oral presenter], Miyatake Hideyuki, Terauchi Akiko, Mikoshiba Katsuhiko
  • Organizer: Gordon Research Conference, Calcium Signalling, June 18-23, 2017, Lucca, Italy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Gating Mechanism of IP3 Receptors Revealed by Mutagenesis and X-Ray Crystallography (2017)
  • Author(s): Hamada Kozo [poster presenter], Miyatake Hideyuki, Terauchi Akiko, Mikoshiba Katsuhiko
  • Organizer: Gordon Research Conference, Calcium Signalling, June 18-23, 2017, Lucca, Italy
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IP3受容体の結晶構造からひもとくアロステリック機構と疾病メカニズム (2017)
  • Author(s): 濱田耕造 [講演者]、宮武秀行、寺内明子、御子柴克彦
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017)
  • Invited
• [Presentation] Gating mechanism of the IP3 receptor revealed by mutagenesis and X-ray crystallography (2017)
  • Author(s): 濱田耕造 [ポスター発表者]、宮武秀行、寺内明子、御子柴克彦
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
• [Presentation] IP3受容体のゲート機構 (2017)
  • Author(s): 濱田耕造
  • Organizer: 大阪大学 蛋白研セミナー
  • Invited
• [Presentation] Gating mechanism of the brain-enriched IP3 receptor isoform revealed by mutagenesis and X-ray crystallography (2017)
  • Author(s): 濱田耕造、宮武秀行、寺内明子、御子柴克彦 [ポスター発表者]
  • Organizer: 第40回日本神経科学会大会
• [Presentation] IP3-Mediated Gating Mechanism of IP3 Receptors Revealed by Mutagenesis and X-Ray Crystallography (2017)
  • Author(s): Hamada Kozo, Miyatake Hideyuki, Terauchi Akiko, Mikoshiba Katsuhiko [ポスター発表者]
  • Organizer: Janelia Research Campus November 5-8, 2017 Emerging Tools for Acquisition and Interpretation of Whole-Brain Functional Data
• [Book] アルツハイマー病 発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発 (2018)
  • Author(s): 濱田耕造、御子柴克彦
  • Total Pages: 460
  • Publisher: (株)エヌ・ティー・エス
• [Book] 実験医学 2018年3月号 (2018)
  • Author(s): 濱田耕造、御子柴克彦
  • Total Pages: 145
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125055
• [Remarks] 脳の働きに重要なIP3受容体の動作原理を解明
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170418_2/
• [Remarks] 研究者のホームページ（reserchmap)
  • URL: https://researchmap.jp/read0122595