損傷神経の生存軸索再生を制御するスクラップ＆ビルドの分子基盤の解明

• Project Area: Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system
• Project/Area Number: 17H05743
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 木山 博資 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00192021)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000); Fiscal Year 2018: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2017: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: ミクログリア / 軸索再生 / ミトコンドリア / ER / 神経損傷

Outline of Annual Research Achievements

昨年度はSiglec-Hが脳内のミクログリアにのみ発現し、脳常在性マクロファージには発現しないことを明らかにし、Siglec-Hの遺伝子にジフテリア毒素受容体を組み込んだマウスを用いることにより、ミクログリアを特異的に除去できることを示した。このノックインマウス（Siglec-H-DTR）では従来のIba1遺伝子やプロモーターを利用したミクログリア操作マウスよりはミクログリア特異性という点で優れている。これを用いることによりマクロファージとミクログリアの機能の違いやお互いの相互作用の研究に発展させることが可能になると考えられる。脳内ではミクログリアが主要な貪食能を有する細胞なので、ミクログリア自身がジフテリアトキシンによって細胞死に至った時に、どのようにしてミクログリアが除去（スクラップ）されるか検討した。脳内でミクログリアが特異的に障害されたとき、GFAPの発現上昇をともなってアストロサイトの活性化が観察された。また、ミクログリアの残骸がアストロサイトに貪食されている像も観察された。このことから、普段は貪食能を有しないアストロサイトが、ミクログリアが存在しない条件下では、代償的に貪食能を発揮することが明らかになった。このような代償性貪食が、より生理的な条件下でも生じるかどうかは検討中である。現時点ではアストロサイトの代償性貪食機能の作動機序は不明であるが、アストロサイトには従来から知られている機能に加え、新たにスクラッパーとしての機能が存在することが示された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Dundee(英国)
• [Int'l Joint Research] Aix Marseille Universit(France)
• [Int'l Joint Research] Chongqing Medical University(China)
• [Journal Article] Dual functions of microglia in the formation and refinement of neural circuits during development (2019)
  • Author(s): Konishi H, Kiyama H, Ueno M
  • Journal Title: Int J Developmental Neuroscience Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2018.09.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 活性化ミクログリアの新たなタイプとその活性化誘導のメカニズム (2019)
  • Author(s): 小西博之、木山博資
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 37 Pages: 872-877
• [Journal Article] Microglial TREM2/DAP12 Signaling: A Double-Edged Sword in Neural Diseases (2018)
  • Author(s): Konishi Hiroyuki、Kiyama Hiroshi
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 12:206
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00206
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Siglec-H is a microglia-specific marker that discriminates microglia from CNS-associated macrophages and CNS-infiltrating monocytes (2017)
  • Author(s): Konishi Hiroyuki、Kobayashi Masaaki、Kunisawa Taikan、Imai Kenta、Sayo Akira、Malissen Bernard、Crocker Paul R.、Sato Katsuaki、Kiyama Hiroshi
  • Journal Title: Glia Volume: 65 Issue: 12 Pages: 1927-1943
  • DOI: 10.1002/glia.23204
  • NAID: 120006375875
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Agonists for G-protein-coupled receptor 84 (GPR84) alter cellular morphology and motility but do not induce pro-inflammatory responses in microglia (2017)
  • Author(s): Wei Li、Tokizane Kyohei、Konishi Hiroyuki、Yu Hua-Rong、Kiyama Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Neuroinflammation Volume: 14 Issue: 1 Pages: 198-198
  • DOI: 10.1186/s12974-017-0970-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Three-dimensional analysis of somatic mitochondrial dynamics in fission-deficient injured motor neurons using FIB/SEM (2017)
  • Author(s): Tamada H, Kiryu-Seo S, Hosokawa H, Ohta K, Ishihara N, Nomura M, Mihara K, Nakamura KI, Kiyama H
  • Journal Title: Jounral of Comparative Neurology Volume: 印刷中 Issue: 11 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1002/cne.24213
  • NAID: 120006343671
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Role of lipid receptors expressed by microglia in traumatic nerve injury (2019)
  • Author(s): Kiyama H
  • Organizer: 9th FAOPS
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ミクログリア除去時に現れるアストロサイトの貪食能 (2018)
  • Author(s): 小西博之、佐藤克明、木山博資
  • Organizer: 第78回日本解剖学会中部支部学術集会
• [Presentation] Siglec-H is a specific marker for microglia in mice (2017)
  • Author(s): Konishi H, Kobayashi M, Sato K, Kiyama H
  • Organizer: 第60回日本神経化学会
• [Presentation] Microglial debris are phagocytosed by astrocytes upon microglial ablation in mice (2017)
  • Author(s): Konishi H, Sato K, Kiyama H
  • Organizer: グリア研究会
• [Presentation] Microglia as a determinant of injured neuron fate (2017)
  • Author(s): Kiyama H
  • Organizer: FAN symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Alteration of phospholipid localization induces microglial ramification (2017)
  • Author(s): Tokizane K, Konishi H, Makide K, Kawana H, Nakamuta S, Kaibuchi K, Ohwada T, Aoki J, Kiyama H
  • Organizer: XIII European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • Int'l Joint Research