Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
我々のこれまでの研究で、発達過程での神経軸索形態や軸索投射の制御を担う、軸索ガイダンス分子の細胞内情報伝達機構を解明し、低分子量G蛋白質の１つR-Rasの活性が様々な外界因子の駆動で共通に制御され、R-Rasの軸索内での活性制御が軸索形態制御において普遍的役割を果たしていることが明らかになっており、神経細胞を取り囲む外界因子のシグナルハブと位置づけられる。R-Rasにシグナル統合された後、キナーゼ系、細胞骨格制御系などの中核を担う様々なエフェクター分子に分配され、軸索形態が多角的に調節されている。その１つとして、アクチン足場形成を担う蛋白質であるafadinを同定しており、afadinは培養ニューロンにおいて、そのC末端のF-actin結合ドメインを介したアクチン足場構築を介し、軸索分枝形成を担う(MBoC., 2012)。afadin にはC末端の有無の大きな違いの長短の選択的スプライシングが存在し、それらの発現量が神経細胞発達過程で変化し、短いバリアントが長いバリアントに対してドミナントネガティブ体として働くことで、L体の細胞膜での集積によるアクチン足場形成を阻害し、負の調節を行う(MBoC., 2015)。それを踏まえ、「選択的スプライシングが脳構築の場で時空間的に制御され、afadinの各アイソフォームの発現が制御されることで、的確な神経分化・神経回路形成を引き起こされている」という新奇システムの存在を想定し、その機構の解明並びに可視化と操作を目的として研究を進めている。今回、軸索間細胞接着因子との関係性の観点から分子メカニズムの検証を進め、アクチン足場分子の選択的スプライシングが脳梁通過までに必要な軸索束化、その後の対側で軸索が上行し皮質内投射するのに必要な脱束化のタイミングを制御することで、脳梁軸索のガイダンスが規定されることが明らかになった。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Gene
Volume: 689 Pages: 56-68
10.1016/j.gene.2018.12.020
Brain Research
Volume: 1692 Pages: 74-86
10.1016/j.brainres.2018.05.004
https://researchmap.jp/7000008636/
http://homepage1.canvas.ne.jp/izumi/
