Regulation of antigen presentation by TRIM family proteins

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05784
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70294973)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: ユビキチン / TRIMタンパク質 / MHC / ネオセルフ抗原 / プロテアソーム / 抗原提示

Outline of Annual Research Achievements

免疫担当細胞のシグナル伝達過程において、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などのタンパク質翻訳後修飾が重要な役割を果たしている。特に自然免疫のシグナル伝達系（NF-κBシグナルなど）においてユビキチン化の巧妙な調節システムが明らかになっている。免疫疾患の発症において、獲得免疫を担当するT細胞やB細胞が「新規自己抗原（ネオセルフ抗原）」の認識が関与している可能性がある。T細胞やB細胞のセレクション過程に異常も想定される場合もあるが、抗原側（新規抗原発現）の質的及び量的な異常が、これらの免疫細胞を活性化させることで疾患が発症することも推定され、抗原提示を司るユビキチンシステムの解析は重要と考えられている。ヒト遺伝子上には、E3ユビキチンリガーゼ遺伝子が約600遺伝子あることが推測されており、申請者が解析してきたTRIM型E3ファミリーの遺伝子も、ヒトゲノムにおいて大きな遺伝子ファミリー（約70遺伝子）を形成していることが判明している。そしてHLAクラスI遺伝子領域内には、８つのTRIM遺伝子が存在し、獲得免疫の免疫応答に関与することが推定されている。MHC発現細胞に各TRIM遺伝子をノックダウンさせた状態で、抗原提示細胞側のMHC分子の発現レベルの変動調べたところ、MHCクラスII抗原の発現を変動させるTRIMタンパク質が存在することが判明した。このTRIMタンパク質とMHCクラスII抗原の発現を制御するタンパク質の関係をプロテオミクス解析等の生化学的研究を進めた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Loss of TRIM29 Alters Keratin Distribution to Promote Cell Invasion in Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • Author(s): Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 78 Issue: 24 Pages: 6795-6806
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure (2018)
  • Author(s): Matsumoto Junichi、et al. Hatakeyama Shigetsugu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Otsuka Yutaro、Sabe Hisataka、Tsutsui Hiroyuki、Anzai Toshihisa
  • Journal Title: Circulation Volume: 138 Issue: 18 Pages: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035212
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Sez6l2 antibody, detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia, inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2 (2018)
  • Author(s): Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: J. Neurol. Volume: 265 Issue: 4 Pages: 962-965
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8785-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM59 promotes gliomagenesis by inhibiting TC45 dephosphorylation of STAT3 (2018)
  • Author(s): Sang, Y., Li, Y., Song, L., Alvarez, A.A., Zhang, W., Lv, D., Tang, J., Liu, F., Chang, Z., Hatakeyama, S., Hu, B., Cheng, S. and Feng, H.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 78 Issue: 7 Pages: 1792-1804
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2774
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity and Carcinogenesis. (2017)
  • Author(s): Hatakeyama, S
  • Journal Title: Trends Biochem. Sci. Volume: 42 Issue: 4 Pages: 297-311
  • DOI: 10.1016/j.tibs.2017.01.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fine-tuning of thymocyte development by ubiquitination-mediated stability control of the ESCRT protein CHMP5 (2017)
  • Author(s): Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Cell. Moll. Immnol. Volume: 14 Issue: 12 Pages: 957-959
  • DOI: 10.1038/cmi.2017.91
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TRIMファミリーの機能解析 (2019)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Organizer: 第２回ユビキチン研究会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive identification of E3 ubiquitin ligase substrates by fusion of TUBE and ligase trapping methods (2018)
  • Author(s): Masashi watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
  • Organizer: The 2nd GI-CoRE GSQ, GSB & IGM Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TRIMタンパク質の機能と病理学的解析 (2018)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Organizer: 第１回ユビキチン研究会
• [Presentation] ＴＲＩＭファミリータンパク質が関与する疾患 (2017)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Organizer: 第24回分子皮膚科学フォーラム
  • Invited
• [Presentation] ＴＲＩＭファミリータンパク質による細胞機能制御 (2017)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Organizer: GU Cancer Forum 2017
  • Invited
• [Book] 人体の構造と機能[2] 生化学 第14版 (2019)
  • Author(s): 畠山 鎮次
  • Total Pages: 304
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784260035569