アンコンベンショナルT細胞の分化と機能におけるネオ・セルフ抗原の関与とその役割

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05787
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00345018)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: iNKT細胞 / NKT2細胞 / CD69 / 胸腺 / 運命決定 / 前駆細胞 / NKT細胞 / TCR / 免疫学

Outline of Annual Research Achievements

iNKT細胞は、胸腺内で正の選択を受け分化し、異なる「エフェクター機能」を有する各iNKT細胞サブセットへと分化する。すなわち、IFNgを産生するPLZFlowT-bethi NKT1細胞、IL-4を産生するPLZFhiT-betlow NKT2細胞、IL-17を産生するPLZFmedRorgthi NKT17細胞であるが、その分化運命決定の分子機構は不明である。私たちは、各iNKT細胞サブセットへの分化の違いが、胸腺における正の選択の際の抗原（ネオセルフ）の違いによるのではないかと考え研究を進めている。これまでにT細胞の活性化マーカーとして知られているCD69分子を欠損したマウスでは、NKT2細胞の顕著な低下が認められることを発見した。そして、この分化の違いは、正の選択を受けた直後の未成熟なCD24+iNKT細胞におけるCD69の発現の違いによるものであることが示唆された。しかし、その分子機構はわかっていなかった。
平成30年度に行った実験結果から、NKT2細胞の前駆細胞は、CD69の発現が高く、S1P1の細胞表面への発現を抑制することで、分化過程にあるNKT2前駆細胞を胸腺内に長くとどまらせることで、NKT2細胞への分化成熟を完遂させることが判明した。つまり、NKT2細胞への分化には、その前駆細胞が胸腺内に長くとどまる必要があることがわかった。一方で、NKT1細胞やNKT17の前駆細胞は、CD69の発現が低く、その分化にCD69は必要ないことがわかった。この結果は、各種iNKT細胞サブセットの分化運命決定は、分化段階の非常に初期段階に起こること、ネオセルフ抗原の違いによりもたらされる可能性を示唆するものである。この成果は論文としてまとめ、Nature Communications誌に掲載された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] national cancer institute(米国)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生研究所 国立がん研究所 (NCI/ NIH)(米国)
• [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • Author(s): Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 0091-6749(19) Issue: 2 Pages: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A new therapeutic target: the CD69-Myl9 system in immune responses (2019)
  • Author(s): Kimura Motoko Y.、Koyama-Nasu Ryo、Yagi Ryoji、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Seminars in Immunopathology Volume: - Issue: 3 Pages: 349-358
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00734-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The basis of T cell development and lineage choice in the thymus (2018)
  • Author(s): Kimura, M.Y.
  • Journal Title: Chiba medical journal Volume: 94E Issue: 3 Pages: 19-23
  • DOI: 10.20776/S03035476-94E-3-P19
  • NAID: 120006489910
  • URL: https://opac.ll.chiba-u.jp/da/curator/105204/
  • Year and Date: 2018-06-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD69 prevents PLZFhi innate precursors from prematurely exiting the thymus and aborting NKT2 cell differentiation (2018)
  • Author(s): Kimura Motoko Y.、Igi Akemi、Hayashizaki Koji、Mita Yukiyoshi、Shinzawa Miho、Kadakia Tejas、Endo Yukihiro、Ogawa Satomi、Yagi Ryoji、Motohashi Shinichiro、Singer Alfred、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 3749-3749
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06283-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crucial role of CD69 in anti-tumor immunity through regulating the exhaustion of tumor-infiltrating T cells (2018)
  • Author(s): Mita Y, Kimura MY, Hayashizaki K, Koyama-Nasu R, Ito T, Motohashi S, Okamoto Y & Nakayama T
  • Journal Title: International Immunology Volume: 30 Issue: 12 Pages: 559-567
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Crucial role for CD69 in allergic inflammatory responses: CD69-Myl9 system in the pathogenesis of airway inflammation (2017)
  • Author(s): Kimura Motoko Y.、Hayashizaki Koji、Tokoyoda Koji、Takamura Shiki、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Immunol. Rev. Volume: 278 Issue: 1 Pages: 87-100
  • DOI: 10.1111/imr.12559
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CD69 regulates T cell exhaustion at the tumor microenvironment (2019)
  • Author(s): Kimura M.Y.
  • Organizer: 3rd Annual CU-UCSD cMAV Symposium, UC San Diego, San Diego
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y., Igi, A., Hayashizaki K., Mita Y., Endo, Y., Ogawa, S., Singer, A. and Nakayama, T.
  • Organizer: KAI International Meeting 2018, Sejong University Convention Center, Seoul, Korea
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] CD69 regulates T-cell exhaustionin the tumor microenvironment (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y., Mita Y. and Nakayama, T.
  • Organizer: Pusan National University, Busan, Korea
  • Invited
• [Presentation] The role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y.
  • Organizer: 2018 NIH Thymus symposium, Bethesda
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] CD69-Myl9 system regulates pathogenesis of inflammatory disorders (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T.
  • Organizer: The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium "Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y., Hayashizaki, K., Yagi, R., Endo, Y., Motohashi, S. and Nakayama, T.
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] CD69による抗腫瘍免疫制御 (2018)
  • Author(s): 三田恭義、木村元子、那須亮、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • Organizer: 第７７回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CD69による抗腫瘍免疫制御 (2018)
  • Author(s): 三田恭義、木村元子、那須亮、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • Organizer: 第２２回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] 胸腺内細胞分化におけるCD69の重要性 (2018)
  • Author(s): 木村元子、伊木明美、林崎浩史、遠藤将大、中山俊憲
  • Organizer: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学術集会 ＊大会長特別枠講演
• [Presentation] 胸腺内細胞分化におけるCD69の重要性 (2018)
  • Author(s): 木村元子
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 第28回学術集会
• [Presentation] CD69-Myl9 system regulates pathogenesis of inflammatory disorders (2018)
  • Author(s): Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T
  • Organizer: The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium "Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation (2017)
  • Author(s): Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T.
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/