胸腺ネオ・セルフ抗原によるT細胞免疫系の制御

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05788
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: T細胞 / 胸腺上皮細胞 / MHC / 抗原ペプチド / 遺伝子多様性 / プロテアソーム / 髄質上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ヒトゲノムに存在するプロテアーゼ遺伝子の高頻度damaging variationに着目し、これらが胸腺内「ネオ・セルフ」自己ペプチドを生成することで、T細胞レパトアと疾患感受性を変化させる可能性を検証することを目的とする。
プロテアソームサブユニット遺伝子について、前年度に解析したb5tに加え、b1i、b2i、b5iの遺伝子欠損（KO）マウスを作製した。その結果、b1i-KOマウス、b2i-KOマウスにおいて、胸腺皮質上皮細胞におけるb5tのタンパク質発現がほぼ消失し、CD8 T細胞の分化が有意に低下していた。すなわちb1i-KOマウス、b2i-KOマウスはb5t-KOマウスに近い表現型を示した。b5i-KOマウスでは、胸腺上皮細胞におけるMHC class I発現がわずかに低下するものの、CD8 T細胞の分化は正常であった。一方、b5i-KOマウスの脾臓では、b1iとb2iのタンパク質発現が著しく低下していた。これらのマウスの表現型を整理すると、胸腺プロテアソームの形成はb1i→b2i→b5tの順番で、免疫プロテアソームの形成はb5i→b1i→b2iの順番でサブユニットの会合を必要とすることがわかった。従って、胸腺プロテアソームは、主要因子であるb5tのみならず、b1iまたはb2iの欠損によっても機能を失うという脆弱性をもつことがわかった。ヒトにおけるb1iとb2iのdamaging variationは胸腺プロテアソーム形成不全を介してCD8 T細胞のレパトアを変化させる可能性が示唆された。
また、胸腺特異的リソソームプロテアーゼTSSP/Prss16についても、高頻度damaging variationを導入したマウスを作製し、胸腺におけるT細胞分化TCRレパトアの解析を進めている。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] King's College London(英国)
• [Int'l Joint Research] German Cancer Research Center (DKFZ)(Germany)
• [Journal Article] T cell receptor signaling for γδT cell development (2019)
  • Author(s): Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi、Nitta Takeshi
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 39 Issue: 1 Pages: 6-6
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0095-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ras homolog gene family H (RhoH) deficiency induces psoriasis-like chronic dermatitis by promoting TH17?cell polarization (2018)
  • Author(s): Tamehiro Norimasa、Nishida Kyoko、Sugita Yu、Hayakawa Kunihiro、Oda Hiroyo、Nitta Takeshi、Nakano Miwa、Nishioka Akiko、Yanobu-Takanashi Reiko、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Adachi Reiko、Kondo Kazunari、Morita Akimichi、Suzuki Harumi
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: in press Issue: 5 Pages: 1878-1891
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arginine methylation controls the strength of γc-family cytokine signaling in T cell maintenance (2018)
  • Author(s): Inoue Maia、Okamoto Kazuo、Terashima Asuka、Nitta Takeshi、Muro Ryunosuke、Negishi-Koga Takako、Kitamura Toshio、Nakashima Tomoki、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 19 Issue: 11 Pages: 1265-1276
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0222-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mice lacking all of the Skint family genes (2018)
  • Author(s): Narita Tomoya、Nitta Takeshi、Nitta Sachiko、Okamura Tadashi、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: International Immunology Volume: 30 Issue: 7 Pages: 301-309
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] γδTCR recruits the Syk/PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program. (2018)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Kenta Nakano, Tadashi Okamura, Hiroshi Takayanagi, Harumi Suzuki
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Volume: 128 Issue: 1 Pages: 415-426
  • DOI: 10.1172/jci95837
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection. (2017)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Yuta Kochi, Ryunosuke Muro, Yoshihiko Tomofuji, Tadashi Okamura, Shigeo Murata, Harumi Suzuki, Takayuki Sumida, Kazuhiko Yamamoto, Hiroshi Takayanagi
  • Journal Title: Science Immunology Volume: 2 Issue: 12 Pages: 5-165
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aan5165
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 胸腺におけるT細胞レパトア選択と自己免疫 (2019)
  • Author(s): 新田 剛
  • Organizer: 本郷免疫ネットワークカンファレンス
  • Invited
• [Presentation] Thymus (2018)
  • Author(s): Takeshi Nitta
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会 Overview Talk
  • Invited
• [Presentation] The tyrosine kinase Syk is required for development of proinflammatory gdT cells. (2018)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Mice lacking all eleven Skint family genes (2018)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Tomoya Narita, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: Gamma Delta Conference 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proinflammatory gdT cell development by Syk/PI3K-mediated TCR signal transduction (2018)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: Gamma Delta Conference 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] gdT細胞におけるユニークなTCRシグナル伝達 (2018)
  • Author(s): 室龍之介、新田剛、鈴木春巳、 高柳広
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 2018
• [Presentation] 胸腺髄質線維芽細胞の機能解析 (2018)
  • Author(s): 堤 雅紀、高柳 広、新田 剛
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 2018
• [Presentation] 炎症性gdT細胞の分化制御機構 (2018)
  • Author(s): 室 龍之介、新田剛、高柳広
  • Organizer: 第39回 日本炎症・再生医学会
• [Presentation] 非典型的TCRシグナルによる炎症性gdT細胞の制御 (2018)
  • Author(s): 室 龍之介、新田剛、高柳広
  • Organizer: 第33回 自己免疫研究会
• [Presentation] 胸腺線維芽細胞サブセットの同定と機能解析 (2018)
  • Author(s): 新田 剛、堤 雅紀、高柳 広
  • Organizer: 日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
• [Presentation] γδTCR recruits the Syk-PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program (2018)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: ThymOz International Conference on Thymus and T-cell Biology（国際学会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deciphering lineage-specific TCR signaling in IL-17-producing γδT cell development (2017)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society（国際学会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell repertoire (2017)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] プロテアソームの遺伝的多様性とT細胞選択・自己免疫疾患 (2017)
  • Author(s): 新田 剛
  • Organizer: 日本リウマチ学会 第3回ベーシックリサーチカンファレンス
  • Invited
• [Presentation] プロテアソームの遺伝子多様性によるCD8 T細胞レパトアの変化 (2017)
  • Author(s): 新田 剛、高柳 広
  • Organizer: 第3回日本骨免疫学会
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 研究室ホームページ
  • URL: http://www.osteoimmunology.com