制御性T細胞による組織特異的自己免疫寛容誘導・維持機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
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| Project/Area Number |
17H05789
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | 免疫寛容 / 自己免疫 / 制御性T細胞 / TCRレパトア / 組織選択性 / 自己免疫寛容 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、制御性T細胞(Treg)による自己免疫寛容の確立・維持メカニズムを明らかにするために、ヒト自己免疫疾患IPEX症候群患者に見つかっているFoxp3変異を導入したマウスモデルを作製・解析してきた。その結果、Foxp3<A384T>変異により皮膚、肺などのバリア組織選択的に2型および3型の炎症が惹起されることを見出した。Foxp3<A384T>変異マウスが何故組織選択的な自己免疫疾患を発症するのかを明らかにするために、この変異によってTregのTCRレパトアに組織選択的欠損（“穴”）が生じ、このためにこれらの組織においてのみ免疫寛容が破綻して炎症が惹起されるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、TregおよびTconvのT細胞受容体(TCR)レパトア解析を行うこととし、レパトア解析のために既に遺伝子再構成を受けたTCRbeta遺伝子を持ち一方のTCRalphaアレルのみ発現できる1D2b x TCRCa+/- x Foxp3<A384T>変異マウスを交配により樹立した。まず、TCRβ鎖を固定した場合としない場合とでFoxp3<A384T>マウスの表現型に違いが見られるか検討したところ、どちらの場合でも皮膚と肺に炎症が見られ、肝臓では見られなかった。興味深いことに、TCRβ鎖を固定しない場合の皮膚炎は全体的に軽度で個体差が大きいのに対し、TCRβ鎖を固定することにより全ての個体で皮膚炎のみが特異的に重症化することを見いだした。一方、Foxp3<WT>背景ではTCRβ鎖を固定しない場合はもちろん、固定しても皮膚およびその他の臓器に炎症は発症しなかった。以上の知見は、TCRβ鎖を固定することによるTCRレパトアの偏り（多様性の減少）がFoxp3<A384T>変異と相互作用することにより、発症する自己免疫疾患の組織特異性が大きな影響を受けることが明らかになった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Single-cell transcriptomics reveal that PD-1 mediates immune tolerance by regulating proliferation of regulatory T cells2018
Author(s)
Leung, C. S. Yang, K. Y. Li, X. Chan, V. W. Ku, M. Waldmann, H. Hori, S. Tsang, J. C. H. Lo, Y. M. D. Lui, K. O.
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Journal Title
Genome Med
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 71-71
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity2017
Author(s)
Maceiras, A. R. Almeida, S. C. P. Mariotti-Ferrandiz, E. Chaara, W. Jebbawi, F. Six, A. Hori, S. Klatzmann, D. Faro, J. Graca, L.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Issue: 1
Pages: 15067-15067
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells.2017
Author(s)
Garg G, Nikolouli E, Hardtke-Wolenski M, Toker A, Ohkura N, Beckstette M, Miyao T, Geffers R, Floess S, Gerdes N, Lutgens E, Osterloh A, Hori S, Sakaguchi S, Jaeckel E, Huehn J.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8(22)
Issue: 22
Pages: 35542-35557
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice2017
Author(s)
Nakajima, A. Kaga, N. Nakanishi, Y. Ohno, H. Miyamoto, J. Kimura, I. Hori, S. Sasaki, T. Hiramatsu, K. Okumura, K. Miyake, S. Habu, S. Watanabe, S.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 199
Issue: 10
Pages: 3516-3524
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Attenuation of CD4+CD25+regulatory T cells in the tumor microenvironment by metformin, a type 2 diabetes drug2017
Author(s)
Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, Udono H.
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 25
Pages: 154-164
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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