制御性T細胞による組織特異的自己免疫寛容誘導・維持機構の解明

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05789
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 免疫寛容 / 自己免疫 / 制御性T細胞 / TCRレパトア / 組織選択性 / 自己免疫寛容 / 自己免疫疾患

Outline of Annual Research Achievements

我々は、制御性T細胞(Treg)による自己免疫寛容の確立・維持メカニズムを明らかにするために、ヒト自己免疫疾患IPEX症候群患者に見つかっているFoxp3変異を導入したマウスモデルを作製・解析してきた。その結果、Foxp3<A384T>変異により皮膚、肺などのバリア組織選択的に2型および3型の炎症が惹起されることを見出した。Foxp3<A384T>変異マウスが何故組織選択的な自己免疫疾患を発症するのかを明らかにするために、この変異によってTregのTCRレパトアに組織選択的欠損（“穴”）が生じ、このためにこれらの組織においてのみ免疫寛容が破綻して炎症が惹起されるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、TregおよびTconvのT細胞受容体(TCR)レパトア解析を行うこととし、レパトア解析のために既に遺伝子再構成を受けたTCRbeta遺伝子を持ち一方のTCRalphaアレルのみ発現できる1D2b x TCRCa+/- x Foxp3<A384T>変異マウスを交配により樹立した。まず、TCRβ鎖を固定した場合としない場合とでFoxp3<A384T>マウスの表現型に違いが見られるか検討したところ、どちらの場合でも皮膚と肺に炎症が見られ、肝臓では見られなかった。興味深いことに、TCRβ鎖を固定しない場合の皮膚炎は全体的に軽度で個体差が大きいのに対し、TCRβ鎖を固定することにより全ての個体で皮膚炎のみが特異的に重症化することを見いだした。一方、Foxp3<WT>背景ではTCRβ鎖を固定しない場合はもちろん、固定しても皮膚およびその他の臓器に炎症は発症しなかった。以上の知見は、TCRβ鎖を固定することによるTCRレパトアの偏り（多様性の減少）がFoxp3<A384T>変異と相互作用することにより、発症する自己免疫疾患の組織特異性が大きな影響を受けることが明らかになった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 制御性T細胞の系列安定性 (2019)
  • Author(s): 中島啓、堀昌平
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 268 Pages: 1036-1042
• [Journal Article] エフェクター制御性T細胞分化・維持の分子基板 (2019)
  • Author(s): 村上龍一、堀昌平
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 268 Pages: 1101-1105
• [Journal Article] Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1+T Cells in Human Colorectal Cancer (2018)
  • Author(s): Fujimoto Hanae、Saito Yoriko、Ohuchida Kenoki、Kawakami Eiryo、Fujiki Saera、Watanabe Takashi、Ono Rintaro、Kaneko Akiko、Takagi Shinsuke、Najima Yuho、Hijikata Atsushi、Cui Lin、Ueki Takashi、Oda Yoshinao、Hori Shohei、Ohara Osamu、Nakamura Masafumi、Saito Takashi、Ishikawa Fumihiko
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 200 Issue: 9 Pages: 3291-3303
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single-cell transcriptomics reveal that PD-1 mediates immune tolerance by regulating proliferation of regulatory T cells (2018)
  • Author(s): Leung, C. S. Yang, K. Y. Li, X. Chan, V. W. Ku, M. Waldmann, H. Hori, S. Tsang, J. C. H. Lo, Y. M. D. Lui, K. O.
  • Journal Title: Genome Med Volume: 10 Issue: 1 Pages: 71-71
  • DOI: 10.1186/s13073-018-0581-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 非リンパ組織における制御性T細胞の恒常性維持機構 (2018)
  • Author(s): 村上龍一、堀昌平
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 69 Pages: 1-6
• [Journal Article] 制御性T細胞によるアレルギー反応の制御 (2018)
  • Author(s): 村上龍一、堀昌平
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 265 Pages: 724-728
• [Journal Article] Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells (2017)
  • Author(s): Hayatsu Norihito、Miyao Takahisa、Tachibana Masashi、Murakami Ryuichi、Kimura Akihiko、Kato Takako、Kawakami Eiryo、Endo Takaho A.、Setoguchi Ruka、Watarai Hiroshi、Nishikawa Takeshi、Yasuda Takuwa、Yoshida Hisahiro、Hori Shohei
  • Journal Title: Immunity Volume: 47 Issue: 2 Pages: 268-283.e9
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.07.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity (2017)
  • Author(s): Maceiras, A. R. Almeida, S. C. P. Mariotti-Ferrandiz, E. Chaara, W. Jebbawi, F. Six, A. Hori, S. Klatzmann, D. Faro, J. Graca, L.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 8 Issue: 1 Pages: 15067-15067
  • DOI: 10.1038/ncomms15067
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells. (2017)
  • Author(s): Garg G, Nikolouli E, Hardtke-Wolenski M, Toker A, Ohkura N, Beckstette M, Miyao T, Geffers R, Floess S, Gerdes N, Lutgens E, Osterloh A, Hori S, Sakaguchi S, Jaeckel E, Huehn J.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 8(22) Issue: 22 Pages: 35542-35557
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16221
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice (2017)
  • Author(s): Nakajima, A. Kaga, N. Nakanishi, Y. Ohno, H. Miyamoto, J. Kimura, I. Hori, S. Sasaki, T. Hiramatsu, K. Okumura, K. Miyake, S. Habu, S. Watanabe, S.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 199 Issue: 10 Pages: 3516-3524
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700248
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Attenuation of CD4+CD25+regulatory T cells in the tumor microenvironment by metformin, a type 2 diabetes drug (2017)
  • Author(s): Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, Udono H.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 25 Pages: 154-164
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009
  • NAID: 120006767320
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Transcriptional control of tissue Treg cells (2018)
  • Author(s): Shohei Hori
  • Organizer: The 1st International Symposium on NEO-SELF
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Transcriptional control of tissue Treg cell differentiation and homeostasis (2018)
  • Author(s): Shohei Hori
  • Organizer: 10th Japanese-German Immunology Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular control of effector Treg cell differentiation and tissue accumulation (2018)
  • Author(s): Shohei Hori
  • Organizer: KAI (The Korean Association of Immunologists) International Meeting 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular control of Treg cell effector differentiation and tissue accumulation (2018)
  • Author(s): Shohei Hori, Ryuichi Murakami
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Invited
• [Presentation] 免疫寛容とアレルギー (2018)
  • Author(s): 堀昌平
  • Organizer: 日本アレルギー学会 第5回総合アレルギー講習会
  • Invited
• [Presentation] 転写因子BATFはFoxp3と機能的に協調してエフェクター制御性T細胞の分化・恒常性を制御する (2018)
  • Author(s): 村上龍一、堀昌平
  • Organizer: 第28回Kyoto T Cell Conference
• [Presentation] 転写因子Foxp3はBATF依存的な エフェクター制御性T細胞の分化・恒常性を制御する (2018)
  • Author(s): 村上龍一、早津徳人、堀昌平
  • Organizer: 第18回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] The transcription factor BATF functionally cooperates with Foxp3 to control effector program in regulatory T cells (2018)
  • Author(s): Ryuichi Murakami, Wataru Ise, Tomohiro Kurosaki, Shohei Hori
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] 制御性T細胞による免疫制御 (2017)
  • Author(s): 堀昌平
  • Organizer: 第53回日本移植学会
  • Invited
• [Presentation] 免疫寛容とアレルギー (2017)
  • Author(s): 堀昌平
  • Organizer: 日本アレルギー学会 第4回総合アレルギー講習会
  • Invited