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Understanding the molecular mechanism of neo-self generation by cellular senescence

Publicly Offered Research

Project AreaCreation, function and structure of neo-self
Project/Area Number 17H05794
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

山下 政克  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywords老化 / CD8 T細胞 / ミトコンドリア / Menin / mTOR / マイトファジー / 細胞老化 / SASP
Outline of Annual Research Achievements

老化・疲弊細胞で発現が著しく低下する腫瘍抑制因子meninを欠損した活性化CD8 T細胞を老化細胞モデルとして用い、老化に伴うミトコンドリア異常とネオ・セルフ生成に関する解析を行なった。
抗原刺激後7日目においてmenin欠損活性化CD8 T細胞内のミトコンドリアでは、正常活性化CD8 T細胞ミトコンドリアに比べ,ROSの上昇、膜電位の低下が認められた。また、menin欠損活性化CD8 T細胞内では,ユビキチン化タンパク質の蓄積していたことから,タンパク質分解異常が起こっていると考えられた。さらに、透過型電子顕微鏡を用いた解析から、menin欠損活性化CD8 T細胞では形態的にも異常なミトコンドリアが多数存在し、マイトファジー不全が誘導されている可能性が示された。これらの結果は,meninは活性化CD8 T細胞のミトコンドリア機能の維持に必要な分子であることを示している。また、menin欠損CD8 T細胞で見られたこれらのミトコンドリア異常は、抗原刺激時にラパマイシン処理することにより抑制されたことから,mTORC1の活性化が関与していることが分かった。さらに、menin欠損CD8 T細胞において、抗原刺激時のmTORシグナル活性が正常CD8 T細胞に比べ高いことも明らかとなった。同様の結果は、in vitroで人為的に老化・疲弊様形質を誘導してmeninの発現が低下した野生型CD8 T細胞においても認められた。現在は、menin欠損CD8 T細胞におけるmTORシグナルとミトコンドリア異常、リソソーム活性化異常との関係を解析中である。
また、T細胞特異的menin欠損マウスにおいて、リステリア感染後に自己タンパク質に反応する自己抗体の上昇が認められることも見出しており、今後はT細胞におけるmeninの発現低下と自己免疫応答の関連についても解析したいと考えている。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Histone H3K27 Demethylase Negatively Controls the Memory Formation of Antigen-Stimulated CD8+ T Cells2019

    • Author(s)
      Yamada Takeshi、Nabe Shogo、Toriyama Koji、Suzuki Junpei、Inoue Kazuki、Imai Yuuki、Shiraishi Atsushi、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki、Yamashita Masakatsu
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 202 Issue: 4 Pages: 1088-1098

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1801083

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reinforce the antitumor activity of CD8+ T cells via glutamine restriction2018

    • Author(s)
      Nabe Shogo、Yamada Takeshi、Suzuki Junpei、Toriyama Koji、Yasuoka Toshiaki、Kuwahara Makoto、Shiraishi Atsushi、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki、Yamashita Masakatsu
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Issue: 12 Pages: 3737-3750

    • DOI

      10.1111/cas.13827

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The tumor suppressor menin prevents effector CD8 T-cell dysfunction by targeting mTORC1-dependent metabolic activation2018

    • Author(s)
      Suzuki Junpei、Yamada Takeshi、Inoue Kazuki、Nabe Shogo、Kuwahara Makoto、Takemori Nobuaki、Takemori Ayako、Matsuda Seiji、Kanoh Makoto、Imai Yuuki、Yasukawa Masaki、Yamashita Masakatsu
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41467-018-05854-6

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The tumor suppressor menin prevents effector CD8 T cell dysfunction via metabolic restriction by targeting mTOR activation2018

    • Author(s)
      J. Suzuki, M. Kuwahara, M. Yamashita
    • Organizer
      Cell Symposia; Aging and Metabolism
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The tumor suppressor menin determines activated CD8 T cell fate by targeting mTORC1-dependent metabolic activation2018

    • Author(s)
      SUZUKI Junpei, KUWAHARA Makoto, YAMADA Takeshi, YASUKAWA Masaki, YAMASHITA Masakatsu
    • Organizer
      2018 日本免疫学会総会・学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] T細胞老化の代謝・エピゲノム制御2018

    • Author(s)
      山下政克、鈴木淳平、桑原誠
    • Organizer
      2018 抗加齢学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 腫瘍抑制因子Meninはグルタミン代謝調節を介してCD8 T細胞の老化を制御する2018

    • Author(s)
      鈴木淳平、桑原誠、山田武司、安川正貴、山下政克
    • Organizer
      2018 抗加齢学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Meninはグルタミン代謝とヒストンH3K27脱メチル化調節を介してCD8 T細胞老化を制御する2017

    • Author(s)
      鈴木淳平,桑原誠,山田武司,安川正貴、山下政克
    • Organizer
      第79回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] The tumor suppressor men in epigenetically regulates CD8 T cell senescence via the modulation of glutamine metabolism2017

    • Author(s)
      junpei Suzuki, Makoto Kuwahara, Takeshi Yamada, Masaki Yasukawa, Masakatsu Yamashita
    • Organizer
      The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] T細胞老化の代謝・エピゲノム調節による加齢関連疾患の制御2017

    • Author(s)
      山下政克,桑原誠,鈴木淳平,山田武司
    • Organizer
      日本食品免疫学会2017年度大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Metabolic regulation of T cell senescence by Menin2017

    • Author(s)
      Masakatsu Yamashita
    • Organizer
      KEYSTONE SYMPOSIA, Aging and Mechanisms of Aging-Related Disease
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科 免疫学・感染防御学講座

    • URL

      https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学・感染防御学講座

    • URL

      http://ehime-u-immunology.com

    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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