遺伝子サイレンシング機構の破綻によるネオセルフ生成と、免疫活性化の検証

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05801
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50437208)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 免疫寛容 / エピジェネティクス / 自己免疫 / 新規抗原 / がん免疫 / 遺伝子調節 / 抗原提示 / T細胞 / 免疫制御

Outline of Annual Research Achievements

TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こす役割を持つ分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウスのTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告してあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。
昨年度までに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウスを作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化すること、特に、自家リンパ球混合反応（auto MLR）において、TRIM28欠損
抗原提示細胞が自家のT細胞を強く活性化する現象を見出した。これは新規抗原が生成されていることを示唆するデータである。昨年度に検出した、TRIM28欠損下で有意に発現上昇した遺伝子群について、その発現上昇の詳細を検討した。上昇した遺伝子の中には①クロマチン免疫沈降解析により、明らかに遺伝子調節領域の抑制性修飾が解けているもの②炎症関連遺伝子③酸化ストレス因子の、少なくとも３グループが存在することがわかった。また、いくつかの免疫関連遺伝子は、実際にTRIM28欠損下で、タンパクレベルで発現し、リンパ球に新規抗原として認識され、免疫活性化に寄与していることがわかった。
また、メモリーＴ細胞の調節機構や、制御性T細胞の制御機構について論文発表した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching. (2019)
  • Author(s): Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 14 Issue: 3 Pages: e0213383-e0213383
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213383
  • NAID: 120006822506
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • Author(s): Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • Journal Title: International immunology Volume: 31 Issue: 5 Pages: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • Author(s): Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Nature Volume: 565 Issue: 7738 Pages: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • Author(s): Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 30 Issue: 8 Pages: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation and application of human induced-stem cell memory T cells for adoptive immunotherapy. (2018)
  • Author(s): Taisuke Kondo Yuki Imura Shunsuke Chikuma Sana Hibino Setsuko Omata‐Mise Makoto Ando Takashi Akanuma Mana Iizuka Ryota Sakai Rimpei Morita Akihiko Yoshimura
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Issue: 7 Pages: 2130-2140
  • DOI: 10.1111/cas.13648
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance. (2018)
  • Author(s): Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A
  • Journal Title: Cancer Res Volume: Epub Issue: 11 Pages: 3027-3040
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-3102
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation of alloantigen-specific induced-Treg stabilized by vitamin C treatment and its application for prevention of acute graft versus host disease model (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara, Taisuke Kondo, Hiroko Nakatsukasa, Shunsuke Chikuma, Minako Ito, Makoto Ando, Yutaka Kurebayashi, Takashi Sekiya, Taketo Yamada, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura
  • Journal Title: International Immunology Volume: 29 Issue: 10 Pages: 457-469
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T-Cell Activation. (2017)
  • Author(s): Chikuma S
  • Journal Title: Curr Top Microbiol Immunol Volume: 410 Pages: 99-126
  • DOI: 10.1007/82_2017_61
  • ISBN: 9783319689289, 9783319689296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells. (2017)
  • Author(s): Okada M, Chikuma S et al.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 20 Issue: 5 Pages: 1017-1028
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.027
  • Peer Reviewed / Open Access