Identification of neo-self tumor antigens recognized by tumor-infiltrating B cells.

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 17H05803
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: がん / 免疫学 / 抗体 / B細胞 / T細胞 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍組織に浸潤するB細胞とT細胞の細胞数は患者の予後と正の相関を示すことが報告されている。腫瘍浸潤B細胞（TIB）は、抗原受容体のクラススイッチ・親和性成熟を経ていることから何らかのがん抗原に反応し活性化しており、また、がん抗原をT細胞へ提示していると思われる。そこで、がん患者の腫瘍組織に浸潤するTIBを単離し、CD40リガンドとBAFを発現させたフィーダー細胞上で培養して、さらにBach2を遺伝子導入することによって長期に培養可能な方法を確立した。また、Bach2の活性を抑制するhemeを培養に添加することにより、このTIB細胞の形質細胞への分化を誘導し抗体産生を促進する方法も見出した。こうして培養上清中に得られた抗体を用いて、TIBの元のがん組織切片を免疫染色したところ、腫瘍細胞が染色される例が見出された。これらTIB細胞をクローン化し、がん抗原に特異的な抗体を産生するTIBクローンを選択している。
また、このTIBクローンをマウス個体に移入し、個体内で抗体産生細胞に分化させることにより、がんを標的としたB細胞療法を計画している。この目的のために、タモキシフェンで制御可能なBach2-ERT2融合遺伝子を作製し、これをTIB細胞に導入した。このTIB細胞はタモキシフェンを添加しない培養では形質細胞に分化した。したがって、この細胞を個体に移入すれば体内で抗体を産生すると思われる。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • Author(s): Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S., Di Noia, J.M.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07884-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcription Factor STAT3 Serves as a negative regulator controlling IgE class switching in mice. (2018)
  • Author(s): Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C., Yan, J.
  • Journal Title: ImmunoHorizens Volume: 2 Issue: 11 Pages: 349-362
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1800069
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • Author(s): Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 19 Issue: 9 Pages: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • Author(s): Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 215 Issue: 8 Pages: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cbl ubiquitin ligases control B cell exit from the germinal-center reaction. (2018)
  • Author(s): Li, X., Gadzinsky, A., Gong, L., Tong, H., Calderon, V., Li, Y., Kitamura, D., Klein, U., Langdon, W.Y., Hou, F., Zou, Y.R. and Gu, H.
  • Journal Title: Immunity Volume: 48 Issue: 3 Pages: 530-541
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps (2017)
  • Author(s): Jimenez-Alcazar Miguel、Rangaswamy Chandini、Panda Rachita、Bitterling Josephine、Simsek Yashin J.、Long Andy T.、Bilyy Rostyslav、Krenn Veit、Renn? Christoph、Renn? Thomas、Kluge Stefan、Panzer Ulf、Mizuta Ryushin、Mannherz Hans Georg、Kitamura Daisuke、Herrmann Martin、Napirei Markus、Fuchs Tobias A.
  • Journal Title: Science Volume: 358 Issue: 6367 Pages: 1202-1206
  • DOI: 10.1126/science.aam8897
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The AID-Cre-ERT2 model: A tool for monitoring B cell immune responses and generating selective hybridomas. (2017)
  • Author(s): Le Gallou, S., Nojima, T., Kitamura, D., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • Journal Title: Methods Mol. Biol. Volume: 1623 Pages: 243-251
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_19
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In Vitro-Induced Germinal Center B Cell Culture System (2017)
  • Author(s): Haniuda Kei, Nojima Takuya and Kitamura Daisuke
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 1623 Pages: 125-133
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_11
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: 第4回川島カンファレンス
  • Invited
• [Presentation] Therapeutic potential of tumor-infiltrating B cells. (2018)
  • Author(s): Shohei Asami, Nguyen T. Dat, Xinying Wang, Dominika Papiernik, Toshihiro Suzuki, Tetsuya Nakatsura and Daisuke Kitamura
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] B細胞クローン法のヒトB細胞への応用 (2017)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] In vitro 抗体産生細胞作製とがん治療 (2017)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: 東京理科大学・国立がん研究センター合同シンポジウム「ハイパーアシスト医療システム実現に向けて」
• [Presentation] Bリンパ球細胞の独自培養技術を活用した新規抗腫瘍薬の開発 (2017)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: BioJapan 2017
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特定抗原特異的抗体を産生する細胞のスクリーニング方法 (2018)
  • Inventor(s): 馬渡達也, 中石智之, 北寛, 吉田慎一, 北野光昭, 北村大介
  • Industrial Property Rights Holder: 馬渡達也, 中石智之, 北寛, 吉田慎一, 北野光昭, 北村大介
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2018-235794
  • Filing Date: 2018