視覚経験による個性的回路の創出機構

• Project Area: Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality
• Project/Area Number: 17H05942
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 杉山 清佳 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10360570)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2017: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 臨界期 / ホメオ蛋白質 / コンドロイチン硫酸 / 抑制性ニューロン / 眼優位性可塑性 / 弱視 / 神経可塑性 / 回路形成 / 視覚 / 恐怖記憶 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 発現制御 / 行動学

Outline of Annual Research Achievements

こどもの経験に応じて神経回路が集中的に作られる時期を「臨界期」という。臨界期に作られた神経回路は生涯にわたり保持される傾向にあり「個性」の基盤となる。Otx2の量を増減させると臨界期の始まりや終わりを人為的に操作できることから、Otx2標的遺伝子の網羅的探索を行い、臨界期の分子機構の解明を目指した。
Otx2は転写因子として良く知られている。Otx2のゲノム上での標的遺伝子をChIP-seq解析により探索すると、転写因子やクロマチン制御因子が最も顕著に同定された。特に、Otx2の標的遺伝子にはDNAメチル化やクロマチン構造に関わる遺伝子が多く含まれることから、臨界期におけるOtx2の役割とエピゲノムの重要性をまとめた（Sakai&Sugiyama, Dev. Growth Differ. 2018）。
また、Otx2は特定のmRNAの翻訳制御に関与すると考えられる。特に、コンドロイチン硫酸量を転写と翻訳の両面から促進することを明らかにした（Igarashi/Sugiyama, Neurochem. Int. 2018）。コンドロイチン硫酸転移酵素CSGalNAcT1は、Otx2のゲノム上の標的遺伝子であり、Otx2を欠損した抑制性細胞では発現が減少する（Sakai/Sugiyama, 2017）。さらに、Otx2はコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの翻訳に関与し、Otx2投与により発現が増加する（Hou/Sugiyama, 2017）。一連の解析から、臨界期に必須の抑制性ニューロン（PV細胞）の分化・成熟には、転写だけでなく翻訳制御が必要となることを発見し、論文発表の準備をしている。また、申請者の視点から、臨床の先生方に臨界期についての最近の知見を広く紹介した（杉山&侯、眼科 2019）

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 弱視の臨界期に関する最近の知見 (2019)
  • Author(s): 杉山 清佳、侯 旭濱
  • Journal Title: 眼科 Volume: 61 Pages: 63-69
  • NAID: 40021782515
• [Journal Article] Experience-dependent transcriptional regulation in juvenile brain development (2018)
  • Author(s): Sakai Akiko、Sugiyama Sayaka
  • Journal Title: Development, Growth & Differentiation Volume: 60 Issue: 8 Pages: 473-482
  • DOI: 10.1111/dgd.12571
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ドーパミン作動性細胞に発現するOtx2の恐怖記憶における役割 (2018)
  • Author(s): 飯島友也（主任：杉山清佳）
  • Journal Title: 新潟医学会雑誌 Volume: 132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of CSGalNAcT1, a key enzyme in regulation of CS synthesis, in neuronal regeneration and plasticity (2017)
  • Author(s): Igarashi M, Takeuchi K, Sugiyama S.
  • Journal Title: Neurochem Int. Volume: 17 Pages: 0197-0186
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.10.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate Is Required for Onset and Offset of Critical Period Plasticity in Visual Cortex (2017)
  • Author(s): Hou X, Yoshioka N, Tsukano H, Sakai A, Miyata S, Watanabe Y, Yanagawa Y, Sakimura K, Takeuchi K, Kitagawa H, Hensch TK, Shibuki K, Igarashi M, Sugiyama S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 12646-12646
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04007-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome-Wide Target Analyses of Otx2 Homeoprotein in Postnatal Cortex (2017)
  • Author(s): Sakai Akiko、Nakato Ryuichiro、Ling Yiwei、Hou Xubin、Hara Norikazu、Iijima Tomoya、Yanagawa Yuchio、Kuwano Ryozo、Okuda Shujiro、Shirahige Katsuhiko、Sugiyama Sayaka
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 11 Pages: 307-307
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Cytoskeletal mechanisms regulating morphology of cortical interneuron for critical period plasticity (2018)
  • Author(s): Hou X. Kunimi J. Sakimura K. Sugiyama S
  • Organizer: Toward Understanding Individuality
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dendritic organization of cortical interneurons in anticipation of postnatal plasticity (2018)
  • Author(s): Sugiyama S.
  • Organizer: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Invited
• [Presentation] Cytoskeletal mechanisms regulating morphology of cortical interneuron for critical period plasticity (2018)
  • Author(s): Hou X. Kunimi J. Sakimura K. Sugiyama S
  • Organizer: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Cortico-subcortical monosynaptic excitatory loops that originate and terminate in the auditory cortex (2018)
  • Author(s): Tsukano H. Hou X. Horie M. Takebayashi H. Sugiyama S. Shibki K.
  • Organizer: The 2018 Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 経験による脳の発達に必須な抑制性介在ニューロンにおける転写制御 (2018)
  • Author(s): 酒井 晶子, 中戸 隆一郎, 凌 一葦, 侯 旭濱, 原 範和, 柳川 右千夫, 桑野 良三, 奥田 修二郎, 白髭 克彦, 杉山 清佳
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] 弱視の臨界期の分子メカニズム (2018)
  • Author(s): 杉山 清佳
  • Organizer: 第122回日本眼科学会
  • Invited
• [Presentation] Transcriptional regulation of homeoprotein in postnatal cortical plasticity. (2017)
  • Author(s): Sayaka Sugiyama
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Invited
• [Presentation] A role of actin remodeling in cortical interneuron for critical period plasticity (2017)
  • Author(s): Xubin Hou, Junko Kunimi, Kenji Sakimura and Sayaka Sugiyama
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Genome-Wide Target Analyses of Otx2 Homeoprotein in Postnatal Cortex (2017)
  • Author(s): Sakai Akiko, Nakato Ryuichiro, Ling Yiwei, Hou Xubin, Hara Norikazu, Iijima Tomoya, Yanagawa Yuchio, Kuwano Ryozo, Okuda Shujiro, Shirahige Katsuhiko and Sugiyama Sayaka
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Remarks] 研究内容/神経発達学/新潟大学医学部医学科
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/research/shinryou/shinkei.html
• [Remarks] コンドロイチンが大脳の柔軟性を制御することを明らかにしました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/35896/
• [Remarks] 子どもの脳の成長に関与すると考えられる遺伝子群を明らかにしました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/33227/