他個体認知・社会性および空間認知の基盤となるシナプス分子SEPT3の解析

• Project Area: Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality
• Project/Area Number: 17H05945
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 上田 奈津実 (石原奈津実) 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (60547561)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2017: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 空間認知 / 細胞骨格 / 認知機能

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、空間認知の遺伝的要因に焦点をあて個性形成の分子脳科学基盤を解明することを目指した。セプチン欠損マウスで見出した空間弁別記憶保持障害について責任領域の確定を行うとともに、セプチンを手がかりに個性の階層的理解を目指し、空間弁別の組織・細胞レベルの基盤を明らかにした。

【行動・組織レベル】空間認知の責任領域は海馬歯状回である(McHugh et al., Science 2007)。セプチン欠損マウスの空間弁別記憶保持障害が歯状回でのセプチン欠損に起因するかの検証を目的として、セプチン欠損／野生型マウスの歯状回における局所的セプチン補填／枯渇が空間弁別記憶保持障害を救済／再現するかを精査した。実験の結果、顆粒細胞が大多数を占める歯状回においてセプチンが発現することが空間弁別記憶保持に必要であることと、セプチン欠損マウスの空間弁別記憶保持障害の正常化には歯状回に限局したセプチンの発現で十分であることが検証できた。併せて、セプチン欠損マウスの空間弁別記憶保持障害が神経系発生・発達過程に起こる不可逆的な後遺障害ではなく、成熟後のセプチン補填で矯正可能であることも示された。

【細胞レベル】電子顕微鏡を用いた連続切片3次元再構築法による形態解析を進め、セプチン欠損マウスでは海馬歯状回でのみ特定の細胞小器官を持つスパインが少ないもののCA領域では正常であること、スパイン形態(シナプス密度、スパイン体積、PSD面積)は海馬全領域で正常であるという結果を得た。さらにライブイメージングを行い、学習・記憶の細胞レベルの素過程であるシナプス伝達の長期増強現象(L-LTP)が誘導された特定のスパインにセプチンを介して細胞小器官が侵入することを見出した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CDC42EP4, a perisynaptic scaffold protein in Bergmann glia, is required for glutamatergic tripartite synapse configuration. (2018)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Konno K, Yamazaki M, Abe M, Sakimura K, Watanabe M, Kinoshita M.
  • Journal Title: Neurochem Int Volume: S0197-0186 Issue: 17 Pages: 30442-4
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] UBL3 modification influences protein sorting to small extracellular vesicles. (2018)
  • Author(s): Ageta H, Ageta-Ishihara N, Hitachi K, Karayel O, Onouchi T, Yamaguchi H, Kahyo T, Hatanaka K, Ikegami K, Yoshioka Y, Nakamura K, Kosaka N, Nakatani M, Uezumi A, Ide T, Tsutsumi Y, Sugimura H, Kinoshita M, Ochiya T, Mann M, Setou M, Tsuchida K.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 3936-3936
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06197-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Septin-dependent entry of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic basis of persistent memory (2019)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Takao K, Miyakawa T, Hioki H, Bito H, Inokuchi K, Kinoshita M.
  • Organizer: OIST Mini-Symposium: The 16th International Membrane Research Forum
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An activity-regulated septin subunit SEPT3 is required for the entry of sER into dendritic spines and spatial discrimination. (2018)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Takao K, Miyakawa T, Bito H, Inokuchi K,
  • Organizer: Gordon Research Conference “Cell Biology of the Neuron”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Spatial discrimination defects caused by chronic, systemic loss of a septin subunit is recapitulated by its acute, local depletion in the hippocampal dentate gyrus (2018)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Takao K, Miyakawa T, Hioki H, Bito H, Inokuchi K, Kinoshita M.
  • Organizer: 第1回国際シンポジウム “Towards Understanding INDIVIDUALITY”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Requirement of a septin subunit SEPT3 in the dentate gyrus granule cells for dendritic spine maturation and spatial discrimination (2018)
  • Author(s): Sakakibara K, Fukumasu N, Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Takao K, Miyakawa T, Bito H, Kinoshita M.
  • Organizer: The 6th Neural Circuits Joint Workshop
• [Presentation] Unexpected motor and histopathological phenotype found in mice that lack SEPT7 in the cerebellum (2018)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Kurita H, Yamazaki M, Abe M, Fukazawa Y, Sakimura K, Kinoshita M.
  • Organizer: The 6th Neural Circuits Joint Workshop
• [Presentation] 空間弁別の分子・細胞学的基盤 -個性の階層的理解を目指して- (2018)
  • Author(s): 上田(石原)奈津実
  • Organizer: 次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] A septin-dependent synaptic regulation required for spatial discrimination (2018)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Kinoshita M
  • Organizer: 第95回日本生理学会大会 シンポジウム ミクロからマクロに渡るシナプス形成機構
  • Invited
• [Presentation] A septin-mediated synaptic regulation required for spatial discrimination (2017)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Suzuki Y, Masuda K, Takao K, Miyakawa T, Bito H, Inokuchi K, Kinoshita M
  • Organizer: Gordon Research Conferences on Excitatory Synapses & Brain Function
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A septin-mediated synaptic regulation required for spatial discrimination (2017)
  • Author(s): Kinoshita M, Fukazawa Y, Bito H, Ageta-Ishihara N.
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
• [Presentation] 空間弁別に必要なセプチン依存的シナプス制御 (2017)
  • Author(s): 上田(石原)奈津実, 深澤有吾, 鈴木悠大, 増田啓吾, 高雄啓三, 宮川剛, 尾藤晴彦, 木下専
  • Organizer: 第40回神経科学学会