ヒト型自閉症モデルマウスによる個性の形成メカニズムの解明

• Project Area: Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality
• Project/Area Number: 17H05953
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 個性 / 自閉症

Outline of Annual Research Achievements

自閉症は、コミュニケーション能力の質的障害および常同・反復的な興味・行動で特徴づけられる非常に発症頻度の高い発達障害であり、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因候補遺伝子として同定された。
われわれは最近、ヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴づける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。さらに遺伝子発現解析によって、神経発生の重要な制御因子であるRESTが異常に活性化しており、ヒトでの知見と同様に神経発生の遅延が起こることを実証した。これらの結果から、CHD8変異による発生期における神経発生遅延が自閉症の原因であることが示唆されたが、自閉症発症の原因となる神経細胞種は不明のままであった。
CHD8ヘテロ欠損マウスで脳内の遺伝子発現解析を行ったところ、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。オリゴデンドロサイト特異的CHD8欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部である不安様行動の増加と社会的行動の異常が再現されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis (2019)
  • Author(s): Muto Yoshiharu*、Moroishi Toshiro*、Ichihara Kazuya、Nishiyama Masaaki、Shimizu Hideyuki、Eguchi Hidetoshi、Moriya Kyoji、Koike Kazuhiko、Mimori Koshi、Mori Masaki、Katayama Yuta、Nakayama Keiichi I. (*Equal contribution)
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 216 Issue: 4 Pages: 950-965
  • DOI: 10.1084/jem.20180900
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Autism-Related Protein CHD8 Cooperates with C/EBPβ to Regulate Adipogenesis (2018)
  • Author(s): Kita Yasuyuki、Katayama Yuta、Shiraishi Taichi、Oka Takeru、Sato Tetsuya、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Shirane Michiko、*Nishiyama Masaaki、*Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1988-2000
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The autism-related protein CHD8 cooperates with C/EBPβ to regulate adipogenesis. (2018)
  • Author(s): Kita, Y., Katayama, Y., Shiraishi, T., Oka, T., Sato, T., Suyama, M., Ohkawa, Y., Miyata, K., Oike, Y., Shirane, M., *Nishiyama, M., *Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • Author(s): Muto, Y., *Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., *Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 16114-16114
  • DOI: 10.1038/ncomms16114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FBXL5 inactivation in mouse brain induces aberrant proliferation of neural stem progenitor cells. (2017)
  • Author(s): Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Kawamura, A., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 37 Issue: 8
  • DOI: 10.1128/mcb.00470-16
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] CHD8機能異常による自閉症スペクトラム障害の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 白石 大智, 片山 雄太, 喜多 泰之, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 脂肪分化におけるクロマチンリモデラーCHD8のgenome-wide解析 (2018)
  • Author(s): 喜多 泰之, 片山 雄太, 白石 大智, 岡 毅寛, 白根 道子, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に関与する (2018)
  • Author(s): 仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与 (2018)
  • Author(s): 川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 宮川 剛, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 塚本 康寛, 中山 敬一, 西山 正章
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御とその上流制御因子の探索 (2018)
  • Author(s): 市原 知哉, 武藤 義治, 諸石 寿朗, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御と肝がん抑制 (2017)
  • Author(s): 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 自閉症関連因子CHD8はC/EBPβと協調して脂肪分化を制御する (2017)
  • Author(s): 喜多 泰之, 西山 正章, 片山 雄太, 白根 道子, 中山 敬一
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8による幹細胞老化の防止機構の解明 (2017)
  • Author(s): 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] クロマチンリモデリングの異常によって発症するASDの分子病態 (2017)
  • Author(s): 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Book] 実験医学 (2017)
  • Author(s): 片山 雄太，西山 正章，中山 敬一
  • Total Pages: 138
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758101592
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/