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肺腺がんのゲフィチニブ耐性機構における細胞接着分子CADM1の役割の数理的解明

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
Project/Area Number 17H05993
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

伊東 剛  東京大学, 医科学研究所, 助教 (20733075)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2017: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
KeywordsEGFR-TKI / 数理モデル / 肺腺がん / 薬剤耐性 / ゲフィチニブ
Outline of Annual Research Achievements

EGFR変異は日本における肺腺がん症例の約50%において認められ、その治療にはEGFR-TKIであるゲフィチニブが主に用いられる。ゲフィチニブによる殺腫瘍細胞効果は非常に高いが、大半の症例において治療後約1年程度で耐性を獲得する。耐性機序の5-20%はMETチロシンキナーゼの増幅が原因であり、過剰発現したMETがErbB3を介してPI3K-Akt経路を活性化するバイパス経路を形成することにより耐性を獲得するとされている。本研究は、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構の数理モデルを構築して薬剤耐性機構の全体像を明らかにすることを目的として行った。
EGFR変異を有する肺腺がん細胞株HCC827がMET増幅によりゲフィチニブを獲得した亜株HCC827-GR5および-GR6細胞における知見をもとに、EGFR, ErbB3, METに着目したゲフィチニブ耐性の生化学的反応を常微分方程式により記述し数理モデルを作成した。反応のシミュレーションを行ったところ、METの過剰発現によりErbB3のリン酸化が亢進するという既報と一致する結果を得た。一方で、METはErbB3の100倍程度存在し、METがErbB3を介してPI3K-Akt経路を活性化するという分子機構は、薬剤耐性獲得の観点からは非効率的であることが予想された。
そこでEGFR, ErbB2, ErbB3に対するマルチキナーゼ阻害剤AZD8931をHCC827およびそのゲフィチニブ耐性株に投与したところ、HCC827は死滅したのに対しゲフィチニブ耐性株はEGFRとErbB3の両方が阻害された場合においても生存した。またHCC827-GR6細胞においてErbB3をノックダウンしたが、ゲフィチニブ感受性には影響を与えなかった。これらの結果から、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構においてErbB3の寄与は限定的であることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Mathematical analysis of gefitinib resistance of lung adenocarcinoma caused by MET amplification2019

    • Author(s)
      Ito Takeshi, Kumagai Yuki, Itano Keiko, Maruyama Tomoko, Tamura Kenji, Kawasaki Shuji, Suzuki Takashi, Murakami Yoshinori
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 511 Issue: 3 Pages: 544-550

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.086

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantitative Analysis of Interaction Between CADM1 and Its Binding Cell-Surface Proteins Using Surface Plasmon Resonance Imaging2018

    • Author(s)
      Ito Takeshi, Kasai Yutaka, Kumagai Yuki, Suzuki Daisuke, Ochiai-Noguchi Misaki, Irikura Daisuke, Miyake Shiro, Murakami Yoshinori
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 6 Pages: 86-86

    • DOI

      10.3389/fcell.2018.00086

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mathematical modeling and analysis of ErbB3 and EGFR dimerization process for the gefitinib resistance2018

    • Author(s)
      Itano Keiko, Ito Takeshi, Kawasaki Shuji, Murakami Yoshinori, Suzuki Takashi
    • Journal Title

      JSIAM Letters

      Volume: 10 Issue: 0 Pages: 33-36

    • DOI

      10.14495/jsiaml.10.33

    • NAID

      130007431148

    • ISSN
      1883-0609, 1883-0617
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] CADM1 enhances extravasation of adult T-cell leukemia cells2019

    • Author(s)
      Takeshi Ito, Yutaka Kasai, Siew Pey Gan, Yuki Kumagai, Yoshinori Murakami
    • Organizer
      Keystone Symposia, Cancer Metastasis: The Role of Metabolism, Immunity, and the Microenvironment
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺腺がんのMET増幅依存的ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2018

    • Author(s)
      伊東剛、熊谷友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • Organizer
      第27回日本がん転移学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] CADM1は成人T細胞白血病の血管外遊出を促進する2018

    • Author(s)
      伊東剛、熊谷友紀、村上善則
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Mathematical modeling of gefitinib resistance of lung adenocarcinoma caused by MET amplification2018

    • Author(s)
      Takeshi Ito, Yuki Ohashi-Kumagai, Keiko Itano, Shuji Kawasaki, Takashi Suzuki, Yoshinori Murakami
    • Organizer
      The 2018 Core-to-Core Meeting
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • Author(s)
      伊東剛、大橋(熊谷)友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • Organizer
      新学術領域研究「数理シグナル」第1回若手ワークショップ
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • Author(s)
      伊東剛、板野景子、鈴木貴、村上善則
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • Author(s)
      伊東剛、大橋(熊谷)友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] 東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/

    • Related Report
      2018 Annual Research Report 2017 Annual Research Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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