細胞外の多様な環境硬度に応じた細胞分化を制御するHippo-YAPシグナルの解析

• Project Area: Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
• Project/Area Number: 17H05996
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2017: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: Hiipo-YAP / MKK7-JNK / 神経 / 概日リズム / 筋萎縮 / 幹細胞 / 硬度環境 / Hippo-YAPシグナル / 細胞分化 / JNK / MKK7

Outline of Annual Research Achievements

生体を構成する細胞は多様な外部環境に適応し、細胞分化し、機能を果たす。この細胞分化誘導にHippo-YAPシグナル伝達経路やMKK7-JNK経路が関与することが報告され、国内外の注目を集めている。我々は、Hippo-YAP経路がメダカ初期胚の細胞張力を制御することを報告してきた。また、MKK7-JNK経路がマウス発生期の脳形成に必須の役割を果たすことを示してきた。本研究では、課題１：細胞外硬度差に応じて、Hippo-YAP経路の細胞分化誘導するメカニズムの解明と、課題２：MKK7-JNK経路の成体マウスの神経系における役割の解明を目指した。その結果、課題１は海外のグループに先行されてしまったため、当初予定を修正して、研究を継続している。一方、課題２は興味深い結果を得ることができ、論文報告した。神経細胞特異的にMKK7を欠損するマウスは、１）概日リズム異常の行動を示すこと、２）加齢依存的に行動異常となること、３）この原因として加齢依存的な筋萎縮が生じること、が明らかとなった、すなわち、MKK7-JNK経路は、発生期では脳の形成において必須であり、成体では神経機能維持に必須の役割を果たすことが示唆された。現在、神経細胞内でのMKK7-JNK経路の役割を分子レベルで明らかにする研究が進行中である。また、MKK7欠損マウスは、高齢者社会で問題となっているサルコペニアのモデルになる可能性があり、その検討を行っている。さらに、４）ゼブラフィッシュを用いて、細胞時計の解析を行った。光誘導性の時計遺伝子が細胞時計の同調とゼブラフィッシュの行動量の制御に関与することを明らかにした。２つのシグナル伝達系の研究から、大きく研究が展開する結果となった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The clock components Period2, Cryptochrome1a, and Cryptochrome2a function in establishing light-dependent behavioral rhythms and/or total activity levels in zebrafish (2019)
  • Author(s): Hirayama J, Alifu Y, Hamabe R, Yamaguchi S, Tomita J, Maruyama Y, Asaoka Y , Nakahama K, Tamaru T, Takamatsu K, Takamatsu N, Hattori A, Nishina S, Azuma N, Kawahara A, Kume K, Nishina H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 196-196
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37879-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Erratum: YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • Author(s): Miyamura Norio、Hata Shoji、Itoh Tohru、Tanaka Minoru、Nishio Miki、Itoh Michiko、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji、Sakaida Isao、Suzuki Akira、Miyajima Atsushi、Nishina Hiroshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 16017-16017
  • DOI: 10.1038/ncomms16146
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK7 (2017)
  • Author(s): Yamasaki T, Deki-Arima N, Kaneko A, Miyamura N, Iwatsuki M, Matsuoka M, Fujimori-Tonou N, Okamoto-Uchida Y, Hirayama J, Marth JD, Yamanashi Y, Kawasaki H, Yamanaka K, Penninger JM, Shibata S, Nishina H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7348-7348
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07845-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells (2017)
  • Author(s): Matsudaira, T., K. Mukai, T. Noguchi, J. Hasegawa, T. Hatta, S. Iemura, T. Natsume, N. Miyamura, H. Nishina, J. Nakayama, K. Semba, T. Tomita, S. Murata, H. Arai, and T. Taguchi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8(1) Issue: 1 Pages: 651-651
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01255-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion and tumour formation. Oncogene (2017)
  • Author(s): Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW, Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
  • Journal Title: Oncogene Volume: 印刷中 Issue: 29 Pages: 4201-4211
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor. (2017)
  • Author(s): Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Yugawa T, Kiyono T, Nishina H, Kukimoto I.
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 91 Issue: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02413-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4. (2017)
  • Author(s): J. Negishi, Y. Omori, M. Shindo, H. Takanashi, S. Musha, S. Nagayama, J. Hirayama, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, Y. Mochimaru, H. Tomura
  • Journal Title: J. Recept. Signal Transduct. Res. Volume: - Issue: 4 Pages: 401-408
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel YAP1 Activator, Identified by Transcription-Based Functional Screen, Limits Multiple Myeloma Growth (2017)
  • Author(s): Maruyama Junichi、Inami Kazutoshi、Michishita Fumiyoshi、Jiang Xinliang、Iwasa Hiroaki、Nakagawa Kentaro、Ishigami-Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Miyamura Norio、Hirayama Jun、Nishina Hiroshi、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Hata Yutaka
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 16 Issue: 2 Pages: 197-211
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0382
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] YAP is essential for 3D organogenesis withstanding gravity. (2017)
  • Author(s): Asaoka Y, Nishina H, Furutani-Seiki M.
  • Journal Title: Dev Growth Differ. Volume: 59 Issue: 1 Pages: 52-58
  • DOI: 10.1111/dgd.12338
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 神経系の恒常性維持を担うJNKシグナル経路 (2018)
  • Author(s): 仁科博史
  • Organizer: 第91回日本生化学大会
  • Invited
• [Presentation] YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • Author(s): Hiroshi Nishina
  • Organizer: The 2017 Cold Spring Harboe Asia Conference
  • Int'l Joint Research / Invited