mTORC1栄養シグナル制御の分子基盤解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
17H06004
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2017: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | 栄養シグナル / mTORC1 / リソソーム / アミノ酸 / シグナル伝達 / 栄養学 / 癌 / 老化 / mTOR / Ragulator / Rag GTPase / 成長因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真核細胞は、細胞内外からの栄養素を用いて生体物質を同化あるいは異化することによって生命を維持している。その制御において中心的な役割を担うのがmTORC1キナーゼである。mTORC1は、成長因子、細胞内エネルギー、アミノ酸に応答して活性調節され、生体物質の生合成やオートファジーを制御する。その活性調節には、膜アンカー複合体RagulatorとRag GTPaseが関与するが、それらの機能には不明な点が多く残されている。そこで本研究では、mTORC１シグナル伝達システムの制御機構の全貌解明とその破綻による疾患との関連性を統合的に理解することを目指して、構造生物学および生化学的手法によってmTORC1の制御機構の分子基盤を解析し以下の成果を得た。
まず、RagulatorとRagA/CのRoadblock domain（RD）との７者複合体のX線結晶構造解析に成功した。その構造より、Ragulatorのリソソーム膜アンカーであるp18が、いずれもRDからなる３種類のヘテロダイマー(p10-HBXIP、p14-MP1、RagA{RD}-RagC{RD})をリボン状にラッピングするきわめてユニークな構造をとることが明らかとなった。また、p18によりRDが一定方向に規則正しく並ぶことから、その構造が他の制御因子と特異的に相互作用することによりシグナル制御のプラットフォームとして機能する可能性が示唆された。そこで、Ragulatorの機能を検証するために、RagCおよびmTORC1をリソソーム膜に直接結合させる分子をp18欠損細胞に発現させて解析した結果、Rauglatorがアミノ酸によるRag GTPaseの活性制御を担う分子（GATOR１およびFLCN）の機能に必須であること、さらに、増殖因子シグナルにより制御されるTSC1/2の機能制御にも重要な役割を担うことが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Lysosomal Protein Lamtor1 Controls Innate Immune Responses via Nuclear Translocation of Transcription Factor EB.2018
Author(s)
Hayama Y, Kimura T, Takeda Y, Nada S, Koyama S, Takamatsu H, Kang S, Ito D, Maeda Y, Nishide M, Nojima S, Sarashina-Kida H, Hosokawa T, Kinehara Y, Kato Y, Nakatani T, Nakanishi Y, Tsuda T, Koba T, Okada M, Kumanogoh A
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 200
Pages: 3790-3800
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural basis for the assembly of the Ragulator-Rag GTPase complex.2017
Author(s)
Yonehara R, Nada S, Nakai T, Nakai M, Kitamura A, Ogawa A, Nakatsumi H, Nakayama KI, Li S, Standley DM, Yamashita E, Nakagawa A, Okada M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 8
Issue: 1
Pages: 1625-1625
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+ T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function.2017
Author(s)
Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 199
Issue: 6
Pages: 2008-2019
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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