Elucidation about roles of orexin receptor agonists on the immobility and lethargy in inflammatory model mice and approaches to new drug discovery

• Project Area: Creation and Promotion of the Will-Dynamics
• Project/Area Number: 17H06049
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2018: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: オレキシン受容体作動薬 / 慢性消耗性疾患 / 意志力創成 / DREADD / 生理活性 / 感染症 / 行動学

Outline of Annual Research Achievements

急性疾患の入院患者において、感染症や術後の侵襲の影響によって起こる倦怠および不活動状態などの意志力の低下は、早期離床を目的とした運動療法を継続するための大きな障害となっており、活動への意志力を高める介入が必要とされている。本研究ではリポポリサッカライド(LPS)により惹起された全身性炎症モデルマウスに、オレキシン受容体作動薬YNT-185を予防的に投与した場合、早期に不活動状態が改善するという結果を得た。オレキシン受容体作動薬による早期活動量回復効果は、オレキシン2型受容体欠損マウスには観察されないため、オレキシン2型受容体を介する作用と確認された。同様にYNT185を投与し、LPSを投与22時間後の血中サイトカインレベルを観察した結果、YNT185投与群で対照溶媒投与群に比べて有意に炎症性サイトカインであるTNFα、ケモカインのMIP-1αレベルが低下していた。全身性炎症後の活動量回復に関わるオレキシン受容体作動薬の脳内責任部位について、Fos抗体染色により興奮した脳領域を調べた結果、延髄縫線核セロトニンニューロンを同定した。次に、ePET1-Creマウスとfloxed-hM3Dqマウスを交配し、ダブルトランスジェニックマウスを作成した。このマウスに全身性炎症を引き起こし、CNO投与によりセロトニンニューロンを興奮させた結果、不活動状態からの早期回復傾向は観察されたが統計的な有意差はなかった。延髄縫線核に限局した活性化が必要かもしれない。ePET1-CreマウスにmCherryラベルしたウィルスを延髄縫線核に感染後投射先を調べた結果、副交感神経系(迷走神経）の神経核である孤束核と背側迷走神経運動核、交感神経節前繊維に投射している延髄吻側腹外側野など自律神経系に関わる核に投射がみられ、YNT185がこれらを介して炎症を改善し、活動量の早期回復に寄与していると示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Development of a Therapeutic Drug for Narcolepsy (2018)
  • Author(s): Yoko Irukayama-Tomobe and Masashi Yanagisawa
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 70 Pages: 1255-63
• [Presentation] 自発的なめ行動による即時的かつ定量的なストレスフリー経口投与法 (PERO法) の確立 (2019)
  • Author(s): 高橋恵理矢、榎本杏子、滑川由紀子、入鹿山容子、柳沢正史
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
• [Presentation] 新規低分子量オレキシン2型受容体作動薬、YNT-Xの薬理作用 (2019)
  • Author(s): 滑川由紀子、入鹿山容子、小川靖裕、石川由紀子、山口拓土、アキンデレ チト、斉藤毅、長瀬博、柳沢正史
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
• [Presentation] 単一細胞レベルでのカルシウム反応計測における最適化条件の確立 (2018)
  • Author(s): 石川有紀子、入鹿山容子、小川靖裕、斉藤毅、長瀬博、柳沢正史
  • Organizer: 日本生理学会大会
• [Presentation] Orexin agonist improves inflammation-induced immobility (2018)
  • Author(s): Shuntaro Uchida, Yoko Irukayama-Tomobe, Yasuhiro Ogawa, Takuto Yamaguchi, Yukiko Ishikawa, Shingo Soya, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Non-peptidic Orexin receptor type-2 agonist attenuates body weight gain of high-fat fed mice” (2018)
  • Author(s): Eriya Takahashi*, Kyoko Enomoto, Takuto Yamaguchi, Yasuhiro Ogawa, Shoji Fukusumi, Akari Kawai, Masaya Araki, Tsuyoshi Saitoh, Yoshimi Nakagawa,Yoko Irukayama-Tomobe, Hitoshi Shimano, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [Presentation] A synthetic orexin agonist improves inflammation-induced immobility through activating the medullary raphe nucleus (2018)
  • Author(s): Shuntaro Uchida, Yoko Irukayama-Tomobe, Yasuhiro Ogawa, Takuto Yamaguchi, Yukiko Ishikawa, Katsuyasu Sakurai, Shingo Soya, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 1,3,5-Trioxazatriquinane骨格を有するトリマーの合成とオレキシン受容体拮抗活性評価 (2018)
  • Author(s): 雨澤真櫻、堀内淳平、斉藤毅、大下隆一郎、石川有紀子、入鹿山容子、小川靖裕、長谷川恵美、南雲康行、山本直司、沓村憲樹、早川大地、渡邉友里江、合田浩明、櫻井武、柳沢正史、長瀬博
  • Organizer: 薬学会関東部会
• [Presentation] Orexin agonist improves inflammation-induced immobility (2018)
  • Author(s): Shuntaro Uchida, Yoko Irukayama-Tomobe, Yasuhiro Ogawa, Takuto Yamaguchi, Katsuyasu Sakurai, Shingo Soya, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai
  • Organizer: WCP 2018, 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology（第18回 国際薬理学・臨床薬理学会議）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Orexin agonist improves inflammation-induced immobility (2017)
  • Author(s): Shuntaro Uchida, Yoko Irukayama-Tomobe, Yasuhiro Ogawa, Takuto Yamaguchi, Yukiko Namekawa, Ryo Fukai, Tsuyoshi Nemoto, Hiromu Tominaga, Yukiko Ishikawa, Katsuyasu Sakurai, Shingo Soya, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai.
  • Organizer: The 6th Annual IIIS Symposium
• [Presentation] Optimization of experimental conditions in intracellular calcium mobilization measurement at the single cell level (2017)
  • Author(s): Yukiko Ishikawa, Yoko Irukayama-Tomobe, Yasuhiro Ogawa, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa.
  • Organizer: 第95回 日本生理学会大会