ストレス抵抗性を司る内側前頭前皮質の神経突起制御因子の役割と生活習慣との関連性

• Project Area: Creation and Promotion of the Will-Dynamics
• Project/Area Number: 17H06057
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2018: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 神経科学 / 薬理学 / ストレス / うつ病 / 前頭前皮質

Outline of Annual Research Achievements

社会や環境によるストレス、食事や睡眠といった生活習慣など多様な習慣因子が認知や情動に影響する。これらの環境因子には、こころの健康を増進するものや、うつ病など精神疾患のリスクを高めるものがある。しかし、いかなる環境因子がこころの健康を増進するかを予測する指標は確立されていない。研究代表者らは、マウスの社会挫折ストレスを用い、短期的なストレスがドパミン受容体を介して内側前頭前皮質（mPFC）の興奮性神経細胞の樹状突起を造成し、ストレス抵抗性を増強することを見出してきた。本研究では、ストレス抵抗性制御におけるmPFCの神経突起制御因子の関与と働き、遺伝子発現制御を調べる。食餌や睡眠がmPFC神経細胞の形態やストレス抵抗性に与える影響を調べ、ヒト健常者の生活習慣とストレス対処能力の関係も検証する。以上により、ストレス抵抗性を担う脳内基盤に迫り、その成果を社会のこころの健康増進に繋げることを目指す。
平成30年度には、長期的ストレスが自然免疫受容体TLR2/4を介してmPFCのミクログリアを活性化し、炎症性サイトカインを介してmPFC神経細胞の樹状突起退縮とうつ様行動を促すことを示した。平成29年度に網羅的遺伝子発現解析により同定したストレスにより発現変化する神経突起制御因子の機能を阻害する実験を構築し、ストレスによる情動変容への影響を調べ始めた。またこれらの遺伝子発現変化と関連づけるため、mPFCにおける細胞種選択的エピゲノム解析や三次元電顕解析を立ち上げた。連携研究者と共同で質問紙調査を行い、ヒトのストレス対処能力に関わる生活習慣について解析を始めた。企業との共同研究により、ある食品成分がドパミン系を介して認知機能を改善することを見出した。今後は生活習慣がストレスによるmPFCの組織リモデリングに与える影響を調べることで、ストレスと生活習慣を繋ぐ生物学的基盤に迫りたい。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Journal Article] Iso-α-acids, the bitter components of beer, improve hippocampus-dependent memory through vagus nerve activation (2019)
  • Author(s): Ano Yasuhisa、Hoshi Ayaka、Ayabe Tatsuhiro、Ohya Rena、Uchida Shinichi、Yamada Koji、Kondo Keiji、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: ー Issue: 4 Pages: 4987-4995
  • DOI: 10.1096/fj.201801868rr
  • NAID: 120006619816
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation (2018)
  • Author(s): Nie Xiang、Kitaoka Shiho、Tanaka Kohei、Segi-Nishida Eri、Imoto Yuki、Ogawa Atsubumi、Nakano Fumitake、Tomohiro Ayaka、Nakayama Kazuki、Taniguchi Masayuki、Mimori-Kiyosue Yuko、Kakizuka Akira、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Neuron Volume: 99 Issue: 3 Pages: 464-479
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.06.035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeated social defeat stress impairs attentional set shifting irrespective of social avoidance and increases female preference associated with heightened anxiety (2018)
  • Author(s): Higashida Shu、Nagai Hirotaka、Nakayama Kazuki、Shinohara Ryota、Taniguchi Masayuki、Nagai Midori、Hikida Takatoshi、Yawata Satoshi、Ago Yukio、Kitaoka Shiho、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 10454-10454
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28803-1
  • NAID: 120006501224
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ulk2 controls cortical excitatory?inhibitory balance via autophagic regulation of p62 and GABAA receptor trafficking in pyramidal neurons (2018)
  • Author(s): Sumitomo Akiko、Yukitake Hiroshi、Hirai Kazuko、Horike Kouta、Ueta Keisho、Chung Youjin、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Narumiya Shuh、Hirano Tomoo、Niwa Minae、Sibille Etienne、Hikida Takatoshi、Sakurai Takeshi、Ishizuka Koko、Sawa Akira、Tomoda Toshifumi
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 27 Issue: 18 Pages: 3165-3176
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy219
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ストレスによる脳組織リモデリング：神経形態変化と炎症反応 (2018)
  • Author(s): 永井裕崇、古屋敷智之
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 36 Pages: 1421-1424
• [Journal Article] アラキドン酸 (2018)
  • Author(s): 聶翔、北岡志保、永井裕崇、古屋敷智之
  • Journal Title: 脳科学辞典 Volume: ー
  • DOI: 10.14931/bsd.7743
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ストレス抵抗性における内側前頭前皮質ドパミン系の役割と神経細胞形態変化の関与 (2018)
  • Author(s): 谷口将之、篠原亮太、古屋敷智之
  • Journal Title: 日本生物学的精神医学会誌 Volume: 29
  • NAID: 130007684983
• [Journal Article] 次世代の薬理学を担う根本問題を探して (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 151 Pages: 91-92
• [Journal Article] ストレスによる脳内炎症：現在の理解と今後の展望 (2018)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 26 Pages: 73-77
• [Journal Article] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice (2017)
  • Author(s): Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, *Furuyashiki T.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: - Issue: 8 Pages: 1717-1730
  • DOI: 10.1038/mp.2017.177
  • NAID: 120006599256
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EP2 receptor plays pivotal roles in generating mechanical hyperalgesia after lengthening contractions (2017)
  • Author(s): Ota H.、Katanosaka K.、Murase S.、Furuyashiki T.、Narumiya S.、Mizumura K.
  • Journal Title: Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports Volume: 28 Issue: 3 Pages: 826-833
  • DOI: 10.1111/sms.12954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ストレス・うつにおける炎症反応の役割 (2017)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: Farumashia Volume: 53 Issue: 7 Pages: 681-685
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.53.7_681
  • NAID: 130006833073
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of Inflammation in Stress-induced Emotional Changes (2017)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: Japanese Journal of Psychosomatic Medicine Volume: 57 Issue: 9 Pages: 922-928
  • DOI: 10.15064/jjpm.57.9_922
  • NAID: 130006039495
  • ISSN: 0385-0307, 2189-5996
  • Open Access
• [Presentation] Roles and actions of neural inflammation-related molecules in repeated social defeat stress-induced behavioral changes in mice (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The expanding role of prostaglandins in the brain: From sickness symptoms to stress-related behaviors (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Biphasic morphological and behavioral effects of social defeat stress (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: Kobe University CSMI Symposium "The cutting edge of basic and translational neuroscience"
• [Presentation] ストレスによるこころの変化を担うメカニズムと精神疾患創薬への可能性 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 神戸大学・徳島大学・兵庫県立大学合同シンポジウム「産学連携による国際的卓越研究拠点の創設とその未来」
  • Invited
• [Presentation] Roles and activation mechanisms of innate immunity pathway in the medial prefrontal cortex in repeated social defeat stress (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] 社会挫折ストレスによる脳内の組織学的変化とその役割 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第43回組織細胞化学講習会
  • Invited
• [Presentation] 社会的ストレスの脳機能への影響の多様性と分子・神経回路基盤 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第2回和光－精神神経懇話会
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変容を司る脳組織リモデリング (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第3回疾患神経科学研究会
  • Invited
• [Presentation] 社会挫折ストレスによる情動変容と自然免疫系の関与 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 国立遺伝学研究所研究会 「遺伝要因と環境要因の相互作用による行動決定のメカニズム」
  • Invited
• [Presentation] Roles of neuroinflammation in stress-induced behaviors (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: Japanese-German Young Glia "Functional Specialisations of Neuroglia as Critical Determinants of Brain Activity"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変容を担う分子・神経回路基盤 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 和歌山県立医科大学大学院医学研究科特別講義
  • Invited
• [Presentation] Stress-induced prefrontal remodeling and its molecular and cellular mechanisms (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 京都大学大学院医学研究科「神経科学」コース
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる脳機能変化 ～ストレスを標的としたうつ病治療を目指して～ (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第234回生命科学フォーラム
  • Invited
• [Presentation] ストレスから見たうつ病 ～基礎医学研究からのアプローチ～ (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 大倉山祭 医療シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Roles of the innate immune receptors TLR2/4 in stress-induced behavioral changes (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: University of Yamanashi, The second international symposium on brain science
  • Invited
• [Presentation] Roles of microglia for repeated stress-induced behavioral changes (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: Takeda Pharmaceutical Symposium "Microglia as a key player of neuroinflammation - novel approach to CNS disorders -"
  • Invited
• [Presentation] Stress-induced remodeling of prefrontal neurons in adult mice and its mechanisms (2018)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 国立遺伝学研究所研究会「Circuit construction in the mammalian brain」
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変容の分子・神経回路基盤と創薬への展望 (2018)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第30回創薬・薬理フォーラム岡山 教育演題
  • Invited
• [Presentation] Molecular and neural circuit mechanisms underlying stress and resilience (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 4th RIKEN/Karolinska Institutet/SciLifeLab Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Roles of neuroinflammation in repeated stress-induced behavioral changes (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第22回グリア研究会
  • Invited
• [Presentation] ストレス抵抗性とその破綻を司る内側前頭前皮質神経回路の再編成 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「先天的と後天的なメカニズム融合による情動・行動の理解と制御
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤と創薬への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 神戸ポートアイランド創薬フォーラム
  • Invited
• [Presentation] The interaction between prefrontal and monoaminergic functions under repeated social defeat stress (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] A role of TLR-mediated neuroinflammation in repeated social defeat stress (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 動物モデルを用いたストレスの分子・細胞バイオマーカーの探索と臨床応用への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会2017
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤と創薬への可能性 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
  • Invited
• [Presentation] ストレスとレジリエンスを司る分子・神経回路基盤 (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第4回包括的緩和医療科学学術研究会・第5回Tokyo疼痛緩和次世代研究会 合同研究会
  • Invited
• [Presentation] 内側前頭前皮質のドパミンD1受容体による社会挫折ストレスへの感受性抑制と神経回路リモデリング (2017)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 内側前頭前皮質ミクログリアの自然免疫受容体はマウスの反復社会挫折ストレスによる社会忌避行動の誘導に重要である (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、友廣 彩夏、中山 和紀、呂 亜濱、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] 反復ストレスによるミクログリアの活性化と情動変容 (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第52回日本アルコールアディクション医学会
  • Invited
• [Presentation] 反復ストレスによる情動変容と脳内炎症様反応 (2017)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中野 史健、友廣 彩夏、中山 和紀、呂 亜濱、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Invited
• [Remarks] 神戸大学大学院・医学研究科・薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/yakuri/