Neural mechanism of will control by a newly identified mouse hypothalamic area PeFAH

• Project Area: Creation and Promotion of the Will-Dynamics
• Project/Area Number: 17H06060
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 西 真弓 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40295639)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2018: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: 意欲 / 視床下部 / 虐待 / Hikikomori / ウロコルチン3 / エンケファリン / 化学遺伝学 / 神経科回路 / urocortin 3 / perifornical area / anterior hypothalamus / perineuronal nets / motivation / 薬理遺伝学 / 探索行動 / 新奇物体 / 外側中隔 / ストレスコーピング / defensive burying

Outline of Annual Research Achievements

近年、「虐待」や「Hikikomori」など劣悪な成育環境は、成人が患う多くの精神疾患において最高レベルの危険因子であるとも言われ、深刻な社会問題となっている。こうした劣悪な成育環境は意欲ややる気の劣化を引き起こすことが考えられているが、その神経基盤は明らかになっていない。本研究では、申請者らが最近見出した室傍核と脳弓の間に位置し、Urocortin3 (Ucn3)とEnkephalin (Enk)を共発現するニューロンを含むPeFAH （Perifornical area of anterior hypothalamus）の領域を含む神経回路を化学遺伝学的手法によって制御し、意欲亢進の成立における可塑的・特異的な機序の解明を目指した。化学遺伝学によりPeFAHのUcn3/Enkニューロンを特異的に刺激すると、新奇物体に対する探索行動が増強し、ホームケージ内では床敷きを特定の隅へ集めて高く盛るようなPiling行動を示し、潜在的脅威に対するリスクアセスメント(risk assessment; RA)様の行動を示した。一方、PeFAHのUcn3/Enkニューロン特異的にジフテリアトキシンを注入して神経細胞を除去すると、ショックプロード試験において電気ショックを受ける確率が上昇した。これらのことより、PeFAHのUcn3/Enkニューロンは新奇物体刺激に対するRAの亢進や潜在的脅威に対する防御反応に関与することが示唆された。さらに、PeFAHのUcn3やEnkが意欲の促進に関与することが確認されれば、これまでの申請者の研究によって報酬探索行動の低下が確認されている母子分離マウスを用いた実験を行い、母子分離したマウスにおいて、Ucn3/Enkニューロンの外側中隔内の神経線維投射域にUcn3やEnkを局所投与することによって、症状が改善するかを解析していく予定である。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Characterization of behavioral phenotypes in the BTBR <i>T⁺ Itpr3^tf</i>/J mouse model of autism spectrum disorder under social housing conditions using the multiple animal positioning system (2019)
  • Author(s): Endo N, Makinodan M*, Somayama N, Komori T, Kishimoto T, Nishi M*
  • Journal Title: Experimental Animals Volume: 68 Issue: 3 Pages: 319-330
  • DOI: 10.1538/expanim.18-0177
  • NAID: 130007689880
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple animal positioning system shows that socially-reared mice influence the social proximity of isolation-reared cagemates. (2018)
  • Author(s): Endo N, Ujita W, Fujiwara T, Miyauchi H, Mishima H, Makino Y, Hashimoto L, Oyama, H, Makinodan M, Nishi M, Tohyama C, Kakeyama M*
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 1 Issue: 1 Pages: 225-225
  • DOI: 10.1038/s42003-018-0213-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Newly Defined Area of the Mouse Anterior Hypothalamus Involved in Septohypothalamic Circuit: Perifornical Area of the Anterior Hypothalamus, PeFAH (2018)
  • Author(s): Nishi M* and Horii-Hayashi N
  • Journal Title: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA Volume: 51 Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1267/ahc.17030
  • NAID: 130006405036
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insights from extracellular matrix studies in the hypothalamus: structural variations of perineuronal nets and discovering a new perifornical area of the anterior hypothalamus. (2017)
  • Author(s): Horii-Hayashi N*,Sasagawa T,Nishi M
  • Journal Title: Anatomical Science International Volume: 92 Issue: 1 Pages: 18-24
  • DOI: 10.1007/s12565-016-0375-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of early life adverse experiences on the brain: implications from maternal separation (2017)
  • Author(s): Nishi M*, Sasagawa T, Horii-Hayashi N
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 149 Issue: 2 Pages: 72-75
  • DOI: 10.1254/fpj.149.72
  • NAID: 130005306339
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of Nitric Oxide Induced by Angiotensin II Receptor Type 1 Using Soluble Guanylate Cyclase beta1 Subunit Fused to a Yellow Fluorescent Protein, Venus. (2017)
  • Author(s): Tsuji Y, Ozawa K*, Komatsubara T, Zhao J, Nishi M, Yoshizumi M.
  • Journal Title: J Fluoresc Volume: 27 Pages: 399-405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural Reconstruction of the Perivascular Space in the Adult Mouse Neurohypophysis during an Osmotic Stimulation. (2017)
  • Author(s): Nishikawa K, Furube E, Morita-Takemura S, Horii-Hayashi N, Nishi M, Miyata S.
  • Journal Title: J Neuroendocrinol Volume: 29 Issue: 2
  • DOI: 10.1111/jne.12456
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Long-term effects of maternal separation on reward seeking and dopamine D1 receptor expression via DNA methylation in female mice. (2017)
  • Author(s): Sasagawa T, Horii-Hayashi N, Okuda A, Hashimoto T, Azuma C, Nishi M*
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 641 Pages: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.025
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bone marrow stromal cell sheets may promote axonal regeneration and functional recovery with suppression of glial scar formation after spinal cord transection injury in rats. (2016)
  • Author(s): Okuda A*, Horii-Hayashi N, Sasagawa T, Shimizu T, Shigematsu H, Iwata E, Morimoto Y, Masuda K, Koizumi M, Akahane M, Nishi M, Tanaka Y
  • Journal Title: J Neurosurgery Spine Volume: 26 Issue: 3 Pages: 388-395
  • DOI: 10.3171/2016.8.spine16250
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Effects of early life adverse experiences on the brain: implications from maternal separation in mice (2019)
  • Author(s): T. Sasagawa, N. Horii-Hayashi, N. Endo, ○M. Nishi
  • Organizer: The Third Sino-Japan Symposium on the frontier of Behavioral Neuroendocrinology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of repeated-social defeat stress on social behavior and decision-making related to reward acquisition in mice. (2019)
  • Author(s): Nami Somayama, Nozomi Endo, Takashi Komori, Mamiko Okuda, Hitoshi Nozu, Mayumi Nishi
  • Organizer: The Third Sino-Japan Symposium on the frontier of Behavioral Neuroendocrinology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristics of Mineral Accumulation in the Monkey Lungs. (2019)
  • Author(s): Cho Azuma, Takao Oishi, Yuka Kojima, Shiichiro Oyama, Masafumi Oyama, Takeshi Minami, Mayumi Nishi
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会 ・全国学術集会
• [Presentation] ハイコストハイリターン/ローコストローリターンの選択 (2019)
  • Author(s): 杣山奈実、遠藤のぞみ、小森崇史、西真弓
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会 ・全国学術集会
• [Presentation] Effects of early life stress on reward seeking behaviors (2018)
  • Author(s): Mayumi Nishi, Nozomi Endo, Takayo Mannari
  • Organizer: 8th Asia Pacific International Congress of Anatomists and 68th Korean Associating of Anatomists.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 視床下部新規領域PeFAH Urocortin3/Enkephalin共発現ニューロンの機能 (2018)
  • Author(s): 堀井謹子、○西真弓
  • Organizer: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 妊娠中の受動喫煙が子供の摂食行動・嗜好性行動に及ぼす影響の分子基盤の解明 (2018)
  • Author(s): 西真弓、遠藤のぞみ、堀井謹子
  • Organizer: 公益財団法人 喫煙科学研究財団第33回平成29年度助成研究発表会
• [Presentation] Characterization on of usual behaviors under group-housing conditions by the Multiple Animals Positioning System in the BTBR T+ /J mouse model of autism (2018)
  • Author(s): Nozomi Endo, Manabu Makinodan, Noriko Horii, Nami Somayama, Takashi Komori, Toshifumi Kishimoto, Mayumi Nishi
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] うつ病モデルマウスにおける“意欲”の多角的評価 (2018)
  • Author(s): 杣山奈実、遠藤のぞみ、小森崇史、西真弓
  • Organizer: 第２９回日本行動神経内分泌研究会
• [Presentation] マウス脳におけるペリニューロナルネットの時空間特異的形成：WFA染色による解析 (2018)
  • Author(s): 堀井謹子、遠藤のぞみ、笹川誉世、西真弓
  • Organizer: 第59回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] 視床下部新規領域 PeFAH の Urocortin3/Enkephalin 共発現ニューロンの機能. (2018)
  • Author(s): 堀井謹子、西真弓
  • Organizer: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 集団飼育環境における自閉症モデルマウスの行動解析. (2018)
  • Author(s): 遠藤のぞみ、牧之段学、堀井謹子、杣山奈実、小森崇史、岸本年史、西真弓
  • Organizer: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] マウスにおける胎児期受動喫煙が摂食、情動行動に及ぼす影響. (2018)
  • Author(s): 蜂谷奈都子、笹川誉世、堀井謹子、遠藤のぞみ、西真弓
  • Organizer: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 新規行動解析システムによる社会的集団における自閉症モデルマウスの行動表現型解析 (2017)
  • Author(s): 遠藤のぞみ、牧之段学、堀井謹子、杣山奈実、小森崇史、岸本年史、西真弓
  • Organizer: 第93回日本解剖学会近畿支部学術集会
• [Presentation] Neural networks between a newly identified perifornical area of the anterior hypothalamus and lateral septum: chemogenetic investigations for physiological roles of urocortin3/enkephalin co-expressing neurons. (2017)
  • Author(s): Mayumi Nishi
  • Organizer: The 12th China-Japan Joint Seminar on Histichemistry and Cytochemistry.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ストレスの神経科学：コルチコステロイド受容体のリアルタイムイメージングから幼少期ストレスの研究まで. (2017)
  • Author(s): 西真弓
  • Organizer: 第58回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] Neural circuit controlling defensive active coping with inanimate threats. (2017)
  • Author(s): Noriko Horii, Takayo Sasagawa, Mayumi Nishi
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Book] スタンフォード神経生物学 (2017)
  • Author(s): 西真弓 翻訳（分担）
  • Total Pages: 705
  • Publisher: メデイカル・サイエンス・インターナショナル
  • ISBN: 9784895928885
• [Remarks] 奈良県立医科大学第一解剖学講座ホームページ
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~1ana/