Development of highly enantioseletive aerobic alcohol oxidation system based on chiral AZADO-Cu cooperative catalysis

• Project Area: Precise Formation of a Catalyst Having a Specified Field for Use in Extremely Difficult Substrate Conversion Reactions
• Project/Area Number: 18H04232
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 岩渕 好治 東北大学, 薬学研究科, 教授 (20211766)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 触媒・化学プロセス / 不斉酸化 / アルコール酸化 / 空気酸化 / 化学選択性 / 協奏触媒

Outline of Annual Research Achievements

先に我々は、有機ニトロキシルラジカル2-azaadamantane N-oxyl (AZADO)と銅を協奏触媒として用いるアルコール空気酸化反応系が、高難度な酸化的分子変換と位置付けられる無保護のアミノ基や2価イオウ原子が共存するアルコール類のアルコール選択的酸化を実現することを見出し報告した。今回、AZADO-Cu協奏触媒の不斉反応への展開を検討した結果、AZADOとキラルオキサゾリン並びにN-メチルイミダゾールを連結した三座配位型触媒chiral AZADOが、優れた官能基許容性を保持しつつ、多様な脂肪族ラセミ第2級アルコールの高エナンチオ選択的AOKRを実現することを見出した。すなわち、chiral AZADO-CuI触媒系が適切な添加剤共存下に、常温・常圧空気中の酸素を酸化剤として、trans-2-フェニルシクロヘキサノールのフェニル基上にメチレンジオキシ基、ジメチルアミノ基、メチルスルフィド基が置換した基質、2-ピペリジノール類、さらにイソボルネオール類に対して中程度から良好なエナンチオ選択性と高度な化学選択性が発現することを確認した。
キラルAZADO/銅触媒系の触媒サイクルにおける反応機構を明らかにするべく速度論的同位体効果を利用した反応解析を行なった。すなわち、 trans-2-フェニルシクロヘキサノールとその水酸基α位が重水素化された基質を用いて別々の反応容器でOKRを行い、反応初速度を調査した結果、KIE値2.74が得られた。この結果は C-H結合の切断過程が本触媒サイクルのturnover-limiting stepの一つであることを強く示唆するものである。
キラルAZADO/銅触媒システムの有用性を拡張するべく、合成工程の改良を鋭意検討した結果、グラムスケールでchiral AZADOを合成するプロトロルを確立することに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Recent Progress in Oxidative Organic Transformations Employing Nitroxyl Radicals (2019)
  • Author(s): Yoshiharu Iwabuchi
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 77 Issue: 5 Pages: 424-432
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.77.424
  • NAID: 130007644997
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2019-05-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methyl Selective α-Oxygenation of Tertiary N-Methylamines to Formamides by Employing Copper/Moderately Hindered Nitroxyl Radical (DMN-AZADO or 1-Me-AZADO) (2019)
  • Author(s): S. Nakai, T. Yatabe, K. Suzuki, Y. Sasano, Y. Iwabuchi, J. Hasegawa, N. Mizuno, K. Yamaguchi
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 58 Issue: 46 Pages: 16651-16659
  • DOI: 10.1002/anie.201909005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ln(OTf)3-catalysed highly regioselective alcoholysis of 2,3-epoxy alcohols (2019)
  • Author(s): Nakamura Daichi、Sasano Yusuke、Iwabuchi Yoshiharu
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 17 Issue: 14 Pages: 3581-3589
  • DOI: 10.1039/c8ob02448k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CuCl/TMEDA/nor-AZADO-catalyzed aerobic oxidative acylation of amides with alcohols to produce imides (2018)
  • Author(s): Kataoka Kengo、Wachi Keiju、Jin Xiongjie、Suzuki Kosuke、Sasano Yusuke、Iwabuchi Yoshiharu、Hasegawa Jun-ya、Mizuno Noritaka、Yamaguchi Kazuya
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 9 Issue: 21 Pages: 4756-4768
  • DOI: 10.1039/c8sc01410h
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 2-Azaadamantane N-oxyl (AZADO)/Cu Catalysis Enables Chemoselective Aerobic Oxidation of Alcohols Containing Electron-Rich Divalent Sulfur Functionalities (2018)
  • Author(s): Sasano Yusuke、Kogure Naoki、Nagasawa Shota、Kasabata Koki、Iwabuchi Yoshiharu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 20 Issue: 19 Pages: 6104-6107
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02528
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒による第一級アルコール空気酸化反応の条件最適化及びZ選択的HWE反応との連続化 (2020)
  • Author(s): 〇山一蒼仁、笹野裕介、田中 卓、叶 直樹、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation Using Nitroxyl Radical/Copper Cooperative Catalysis (2019)
  • Author(s): ○笹野裕介、小暮直貴、長澤翔太、笠畑洸希、岩渕好治
  • Organizer: The 27th French-Japanese Symposium on Medical and Fine Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒的な化学選択的アルコール空気酸化-HWE反応によるα,β-不飽和エステルの擬ワンポット合成 (2019)
  • Author(s): 〇笹野裕介、山一蒼仁、田中卓、叶直樹、岩渕好治
  • Organizer: 第115回有機合成シンポジウム
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒的な化学選択的アルコール空気酸化-HWE反応によるα,β-不飽和エステルの擬ワンポット合成 (2019)
  • Author(s): 〇笹野裕介、山一蒼仁、田中卓、叶直樹、岩渕好治
  • Organizer: 第8回JACI/GSCシンポジウム
• [Presentation] Expansion of Substrate Scope of Nitroxyl Radical/Copper-Catalyzed Aerobic Alcohol Oxidation (2019)
  • Author(s): 笹野裕介、○佐々木稜太、笠畑洸希、小暮直貴、長澤翔太、岩渕好治
  • Organizer: 第4回プロセス化学国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aerobic Oxidative Kinetic Resolution of Racemic Secondary Alcohols by Chiral Tridentate Nitroxyl Radical/Copper Catalysis (2019)
  • Author(s): ○笹野裕介、笠畑洸希、小暮直貴、川島恭平、森聖治、岩渕好治
  • Organizer: 化学系学協会東北大会
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒を用いるアルコール空気酸化反応のビシナルアルコールへの適用 (2019)
  • Author(s): 〇佐々木稜太、笹野裕介、山一蒼仁、笠畑洸希、岩渕好治
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Nitroxyl Radical/Copper-Catalyzed Chemoselective Aerobic Oxidation of Divalent Sulfur-Containing Alcohols and Vicinal Amino Alcohols (2019)
  • Author(s): ○Ryota Sasaki, Yusuke Sasano, Koki Kasabata, Naoki Kogure, Shota Nagasawa, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: 4th International Symposium on Precisely Designed Catalysts with Customized Scaffolding
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 三座配位型キラルAZADO/ 銅触媒を用いるラセミ第二級アルコールの空気酸化光学分割法の開発 (2): 基質適用性拡張と反応機構解析 (2019)
  • Author(s): 笹野裕介、笠畑洸希、川島恭平、森 聖治、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 三座配位型キラルニトロキシルラジカル/銅触媒に基づくラセミ第2級アルコールの空気酸化光学分割法の開発 (2018)
  • Author(s): 笹野裕介，笠畑洸希，小暮直貴，川島恭平，森 聖治，岩渕好治
  • Organizer: 第16回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] キラル多座配位型AZADO/銅触媒を用いるラセミ第二級アルコールの空気酸化速度論的分割法の開発と応用 (2018)
  • Author(s): 笠畑洸希、笹野裕介、小暮直貴、小山純平、西山智弘、岩渕好治
  • Organizer: 日本プロセス化学会2018サマーシンポジウム
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒を用いたアルコール空気酸化-HWE反応によるα,β-不飽和エステルの擬ワンポット合成 (2018)
  • Author(s): 山一蒼仁、笹野裕介、田中 卓、叶 直樹、岩渕好治
  • Organizer: 第57回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Highly Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation using AZADOCopper Catalysis (2018)
  • Author(s): Yoshiharu Iwabuchi,* Yusuke Sasano, Shota Nagasawa, Naoki Kogure, Koki Kasabata
  • Organizer: The 13th International Symposium on Organic Reactions
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科合成制御化学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gousei/synthetic/index.html