特定の立体構造を有する生物活性中分子の汎用創製手法の確立

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04382
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: ペプチド / 中分子 / 環状ペプチド / 阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

中分子化合物を医薬品や研究ツールとして活用する試みが近年盛んに行われている。既存の生物活性中分子開発戦略の多くは、スクリーニングで発見した天然物や人工中分子を親化合物とし、より良い活性を示すものに『改良』していくものが中心であった。一方で本研究では、広い作用面を介して標的と相互作用できる中分子大規模ライブラリーの試験管内分子進化法の活用により、任意の生物活性を有する中分子化合物をテーラーメイドに『創製』する新技術の確立を目標とする。具体的には、改変翻訳系を用いた遺伝暗号のリプログラミング技術を活用することで、非タンパク質性アミノ酸ブロックを含む環状ペプチドを翻訳合成を達成する。これにより、既存のαペプチドとはその構造特性が大きく異なる生物活性ペプチド中分子を創製することを最終目標として掲げる。昨年度までに、大環状化と特定の立体構造形成の両方を誘起できる人工残基を設計し、さらに遺伝暗号のリプログラミング法によりこれら人工残基を含んだ人工環状ペプチドを翻訳合成できることも実証した。
本年度は、シクロプロパンユニットを含む人工アミノ酸を開始残基として用いて、中分子環状ペプチドライブラリーの構築に成功した。モデルペプチド配列をもちいた実験により、このシクロプロパン含有アミノ酸を用いることで、得られるライブラリー中に含まれるlariat-tail型の環状ペプチドの生成が抑制され、大環状型の構造をもったペプチドライブラリーを効率良く生産できることを示した。実際に、試験管内分子選択実験により、標的として設定した酵素をnMオーダーで阻害する大環状型の新規中分子ペプチド薬剤の開発に成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Oxford Univ.(英国)
• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)
• [Int'l Joint Research] Univ. of North Carolina at Chapel Hill(米国)
• [Journal Article] Chemoenzymatic Posttranslational Modification Reactions for the Synthesis of Ψ[CH 2 NH]‐Containing Peptides (2020)
  • Author(s): Kato Yasuharu、Kuroda Tomohiro、Huang Yichao、Ohta Risa、Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 59 Issue: 2 Pages: 684-688
  • DOI: 10.1002/anie.201910894
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exploring the Post-translational Enzymology of PaaA by mRNA Display (2020)
  • Author(s): Fleming, S. R., Himes, P. M., Ghodge, S. V., Goto, Y., Suga, H., Bowers, A. A.
  • Journal Title: J Am Chem Soc Volume: 142 Issue: 11 Pages: 5024-5028
  • DOI: 10.1021/jacs.0c01576
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Improved Stability of siRNA-Loaded Lipid Nanoparticles Prepared with a PEG-Monoacyl Fatty Acid Facilitates Ligand-Mediated siRNA Delivery (2020)
  • Author(s): Sakurai, Y., Mizumura, W., Ito, K., Iwasaki, K., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H., Harashima, H.
  • Journal Title: Mol Pharm Volume: 17 Issue: 4 Pages: 1397-1404
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ribosomal Formation of Thioamide Bonds in Polypeptide Synthesis (2019)
  • Author(s): Maini Rumit、Kimura Hiroyuki、Takatsuji Ryo、Katoh Takayuki、Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 141 Issue: 51 Pages: 20004-20008
  • DOI: 10.1021/jacs.9b11097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meeting Peptides in Kyoto (2019)
  • Author(s): Futaki, S., Matsuzaki, K., Goto, Y.
  • Journal Title: Chembiochem Volume: 20 Issue: 16 Pages: 2015-2016
  • DOI: 10.1002/cbic.201900456
• [Journal Article] Generation of non-standard macrocyclic peptides specifically binding TSC-22 homologous gene-1 (2019)
  • Author(s): Tran STP, Hipolito CJ, Suzuki H, Xie R, Kim Tuyen HD, Dijke PT, Terasaka N, Goto Y, Suga H, Kato M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 516 Issue: 2 Pages: 445-450
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In Vitro Biosynthesis of Peptides Containing Exotic Azoline Analogues (2019)
  • Author(s): Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 21 Issue: 1-2 Pages: 84-87
  • DOI: 10.1002/cbic.201900521
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RiPP生合成経路の改変による天然物ペプチドの人工誘導体の合成 (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Journal Title: ペプチド創薬の最前線, シーエムシー出版 Volume: n/a
• [Journal Article] ケミカルバイオロジー2.0 (2019)
  • Author(s): 三好大輔, 山東信介, 清中茂樹, 花岡健二郎, 後藤佑樹
  • Journal Title: 現代化学 Volume: 581 Pages: 18-23
• [Journal Article] RiPP生合成経路の改変による人工ペプチド生産 (2019)
  • Author(s): 後藤 佑樹、井上 澄香、菅 裕明
  • Journal Title: Farumashia Volume: 55 Issue: 7 Pages: 662-667
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.55.7_662
  • NAID: 130007671606
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
• [Journal Article] Ribosomal Synthesis of Backbone-Cyclic Peptides Compatible with In Vitro Display. (2019)
  • Author(s): Takatsuji R, Shinbara K, Katoh T, Goto Y, Passioura T, Yajima R, Komatsu Y, Suga H.
  • Journal Title: J Am Chem Soc. Volume: 141 Issue: 6 Pages: 2279-2287
  • DOI: 10.1021/jacs.8b05327
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Flexizyme-Enabled Benchtop Biosynthesis of Thiopeptides. (2019)
  • Author(s): Fleming SR, Bartges TE, Vinogradov AA, Kirkpatrick CL, Goto Y, Suga H, Hicks LM, Bowers AA.
  • Journal Title: J Am Chem Soc. Volume: 141 Issue: 2 Pages: 758-762
  • DOI: 10.1021/jacs.8b11521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Engineering of RiPP pathways for the production of artificial peptides bearing various non-proteinogenic structures (2018)
  • Author(s): Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: Current Opinion in Chemical Biology Volume: 46 Pages: 82-90
  • DOI: 10.1016/j.cbpa.2018.06.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Artificial <i>In Vitro</i> Biosynthesis Systems for the Development of Pseudo-Natural Products (2018)
  • Author(s): Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 91 Issue: 3 Pages: 410-419
  • DOI: 10.1246/bcsj.20170379
  • NAID: 130006507065
  • ISSN: 0009-2673, 1348-0634
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-competitive cyclic peptides for targeting enzyme?substrate complexes (2018)
  • Author(s): McAllister T. E.、Yeh T.-L.、Abboud M. I.、Leung I. K. H.、Hookway E. S.、King O. N. F.、Bhushan B.、Williams S. T.、Hopkinson R. J.、M?nzel M.、Loik N. D.、Chowdhury R.、Oppermann U.、Claridge T. D. W.、Goto Y.、Suga H.、Schofield C. J.、Kawamura A.
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 9 Issue: 20 Pages: 4569-4578
  • DOI: 10.1039/c8sc00286j
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] One-pot saturation mutagenesis of substrate peptides of posttranslationally modifying enzymes (2019)
  • Author(s): Yuki Goto, Haruka Takeue, Yamato Komatsu, Alexander A. Vinogradov, Hiroaki Suga
  • Organizer: 第56回ペプチド討論会
• [Presentation] ペプチド薬剤を作る人工生合成システム (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第9回 CSJ化学フェスタ2019 究極の化学がここにある！～自然に学び自然に迫る触媒デザイン～
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 理研 Chemical Probe 第二回合同合宿セミナー
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物ペプチドを創る (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第71回日本生物工学会大会 生合成工学における有用生体機能分子の次世代創製技術
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物ペプチドを創る (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 日本遺伝学会第91回大会 WS7 再構成系におけるゲノムの構築・複製・動態
  • Invited
• [Presentation] Artificial in vitro biosynthesis for elaboration of pseudo-natural peptides (2019)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: 10th RSC-CSJ Joint Symposium _ Chemistry for Complex Biological Systems _
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 化学的骨格変換反応による主鎖修飾ペプチドの翻訳合成 (2019)
  • Author(s): 後藤 佑樹、黒田 知宏、堤見 遥、加藤 保治、菅 裕明
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] プレニル化擬天然ペプチドをつくる (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 細胞構成研究会2019
  • Invited
• [Presentation] 特定の立体構造を有する生物活性中分子の汎用創製手法の確立 (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 新学術領域研究「中分子戦略」第8回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物をつくる (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第7回慶應有機化学若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] One-pot saturation mutagenesis of RiPP precursor peptides (2019)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: First International RiPPs Conference 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物をつくる (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 鹿児島大学理学部先端科学講演会
  • Invited
• [Presentation] 中分子創薬を見据えた擬天然ペプチド開発戦略 (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 技術情報協会セミナー「環状ペプチドの探索法と構造・配座解析」
  • Invited
• [Presentation] 生合成系を改造して擬天然物を創る (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 東京工業大学LiHub 創薬技術革新G ワークショップ「創薬関連研究の最先端」
  • Invited
• [Presentation] 翻訳反応を改造して擬天然物をつくる (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 新潟大学UGCE連携教育研究センター第9回シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] mRNA ディスプレイ法によるペプチド修飾酵素基質の網羅的変異導入解析 (2019)
  • Author(s): 後藤 佑樹・竹植 悠・小松 大和・菅 裕明
  • Organizer: 第12回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] 試験管内リデザイン生合成系で擬天然物を創る (2019)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 「細胞を創る」研究会 11.0
  • Invited
• [Presentation] Development of tunable and selective protein modifiers based on macrocyclic peptides (2019)
  • Author(s): Y Goto
  • Organizer: 3rd ETH Zurich-UTokyo Strategic Partnership Symposium
  • Invited
• [Presentation] 共有結合を介して標的に結合する高選択性中分子化合物の汎用創製手法の確立 (2018)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第21回生命化学研究会
  • Invited
• [Presentation] mRNAディスプレイ法によるペプチド修飾酵素基質の網羅的変異導入解析 (2018)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会物理、化学の力で生物を理解する」シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] In vitro biosynthesis system for peptides with diverse modified backbones (2018)
  • Author(s): Y Goto
  • Organizer: Asian Synthetic Biology Association 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of tunable and selective protein modifiers based on macrocyclic peptides (2018)
  • Author(s): Y Goto
  • Organizer: 4th International Conference on Circular Proteins and Peptides 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物ライブラリー及び化合物ライブラリーの製造方法 (2018)
  • Inventor(s): 菅 裕明,後藤 佑樹,尾仲 宏康,ヴィノグラドフ アレクサンダー
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
• [Patent(Industrial Property Rights)] ペプチドライブラリーの製造方法 (2018)
  • Inventor(s): 菅 裕明,後藤 佑樹,阿部 郁朗,岡田 正弘,井上 澄香
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018