Total synthesis and advanced reaction integration of the densely functionalized medium molecular terpenoids by synthetic strategies based on radical reactions

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04384
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 長友 優典 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (70634161)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 全合成 / 高酸化度核酸系天然物 / 中分子 / 1-ヒドロキシタキシニン / ラジカル反応 / テルリド / 有機合成 / がん細胞毒性 / 天然有機化合物 / テルペノイド / タキソール / 官能基密集型天然物 / 中分子テルペノイド / タキサンジテルペン / ダフナンジテルペン

Outline of Annual Research Achievements

【背景】分子量400-4000の中分子天然物が低分子・バイオ医薬の優位点を併せ持つポストバイオ医薬として注目を集めているが、それらを医薬品開発のリード化合物として活用する事は、その化学構造の複雑さから極めて困難な課題である。この社会的要請の高い問題の解決に向け、本研究では、反応集積型高化学選択的ラジカル反応を鍵とした官能基密集型中分子テルペノイドの実用的全合成戦略の確立を計画した。具体的には、顕著な生物活性を有する官能基密集型中分子テルペンであるタキサン類およびクラジエリン類を、高化学選択的な分子間ラジカルフラグメントカップリングおよびラジカル環形成反応を用いて超効率的に全合成する。全合成を基盤とした本研究は、天然物化学・創薬化学・有機合成化学の複合領域において、大きな学術的波及効果を生むと共に、本新学術領域研究の特長である、高次機能中分子の創製を切り開く重要な基礎研究となる。
【方法・結果】本年度は分子間ラジカル付加反応を鍵として、がん細胞毒性を有する1-ヒドロキシタキシニンの収束的全合成研究を遂行した。アシルテルリドおよびエノンを用いたラジカル付加反応により立体選択的にA, C環を連結した。続いて、低原子価チタン試薬を用いた分子内ピナコールカップリング反応によるB環構築を行うことで、タキサン骨格を構築した。最終的に市販化合物から26工程で効率的に1-ヒドロキシタキシニン全合成を達成した。
本成果はドイツ化学会誌Angewandte Chemie International Editionに発表した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Preparation of (-)-Levoglucosenone from Cellulose Using Sulfuric Acid in Polyethylene Glycol (2020)
  • Author(s): Submitted by J. Klepp, W. Dillon, Y. Lin, P. Feng, B. W. Greatrex, Checked by Y. Imamura, M. Nagatomo, M. Inoue
  • Journal Title: Organic Syntheses Volume: 97 Pages: 38-53
  • DOI: 10.15227/orgsyn.097.0038
• [Journal Article] Total Synthesis of 5-epi-Eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol via Decarbonylative Radical Coupling Reaction (2019)
  • Author(s): Kuwana Daiki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 18 Pages: 7619-7623
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02895
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of 1‐Hydroxytaxinine (2019)
  • Author(s): Imamura Yusuke、Yoshioka Shun、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 58 Issue: 35 Pages: 12159-12163
  • DOI: 10.1002/anie.201906872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of 2-Methoxynaphthalene with Methyl 4-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzoate (2019)
  • Author(s): Submitted by Y. Kawashima, T. Furukawa, N. Chatani, M. Tobisu, Checked by T. Fukuda, M. Nagatomo, M. Inoue
  • Journal Title: Organic Syntheses Volume: 96 Pages: 36-52
  • DOI: 10.15227/orgsyn.096.0036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of a 6/5/9-membered tricyclic structure of cladiellins via radical-polar crossover reaction (2019)
  • Author(s): Nagatomo Masanori、Fujimoto Yuki、Masuda Keisuke、Inoue Masayuki
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 72 Issue: 6 Pages: 486-489
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0150-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Installation of O‐Heterocycles to N‐Heteroarenes via Et3B/O2‐mediated Radical Reaction of α‐Alkoxy and α‐Alkoxyacyl Tellurides (2019)
  • Author(s): Kuwana Daiki、Ovadia Benjamin、Kamimura Daigo、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Asian Journal of Organic Chemistry Volume: 8 Issue: 7 Pages: 1088-1091
  • DOI: 10.1002/ajoc.201900170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discontent is the First Step in Progress—Learning from the Total Synthesis of Ryanodine (2018)
  • Author(s): Nagatomo Masanori
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 76 Issue: 5 Pages: 494-497
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.76.494
  • NAID: 130006733915
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2018-05-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis and Biological Evaluation of 19-Hydroxysarmentogenin-3-O-α-l-rhamnoside, Trewianin, and Their Aglycons (2018)
  • Author(s): Urabe Daisuke、Nakagawa Yuki、Mukai Ken、Fukushima Kei-ichiro、Aoki Naoto、Itoh Hiroaki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 22 Pages: 13888-13910
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b02219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convergent Total Synthesis of Asimicin via Decarbonylative Radical Dimerization (2018)
  • Author(s): Kawamata Takahiro、Yamaguchi Akinori、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 24 Issue: 71 Pages: 18907-18912
  • DOI: 10.1002/chem.201805317
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convergent Synthesis of Taxol Skeleton via Decarbonylative Radical Coupling Reaction (2018)
  • Author(s): Matoba Hiroaki、Watanabe Takahiro、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 20 Issue: 23 Pages: 7554-7557
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03302
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プロストラチンの不斉全合成 (2020)
  • Author(s): 長友優典、井上将行
  • Organizer: 新学術領域中分子最終研究成果報告会
  • Invited
• [Presentation] タキソールの合成研究 (2020)
  • Author(s): 渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] レジニフェラトキシンの合成研究 (2020)
  • Author(s): 渡邉歩、廣瀬哲、長友優典、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成 (2019)
  • Author(s): 長友優典、井上将行
  • Organizer: 第9回有機分子構築法夏の勉強会
  • Invited
• [Presentation] α-アルコキシアシルテルリドを用いたアルデヒドへの分子間付加反応の開発 (2019)
  • Author(s): 張可樹、藤野遥、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第77回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Study toward Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes (2019)
  • Author(s): Akira Hirose, Kohei Ogino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
• [Presentation] α-アルコキシ炭素ラジカル戦略による高酸化度天然物の全合成 (2019)
  • Author(s): 長友優典、井上将行
  • Organizer: 新学術領域中分子第8回研究成果報告会
  • Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Diospyrodin (2019)
  • Author(s): Takumi Fukuda, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [Presentation] Installation of O‐Heterocycles to N‐Heteroarenes via Et3B/O2‐mediated Radical Reaction of α-Alkoxy and α-Alkoxyacyl Tellurides (2019)
  • Author(s): Daiki Kuwana, Benjamin Ovadia, Daigo Kamimura, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [Presentation] Synthetic Study of TPI 287 (2019)
  • Author(s): Takahiro Watanabe, Hiroaki Matoba, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成 (2019)
  • Author(s): 今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] チグリアン・ダフナンジテルペン類の網羅的合成研究 (2019)
  • Author(s): 荻野公平、廣瀬哲、長友優典、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 光触媒を用いたラジカル環化によるレジニフェラトキシン骨格の構築 (2019)
  • Author(s): 加藤雄大、長友優典、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 高酸化度天然物の全合成戦略の開発 (2018)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 第60回慶應有機化学若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成 (2018)
  • Author(s): 今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第113回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 立体電子的視座からの天然物合成 (2018)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 理科大、早大、農工大3大学セミナー
  • Invited
• [Presentation] 立体電子的視座からの天然物合成 (2018)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 第53回天然物化学談話会
  • Invited
• [Presentation] ジオスピロジンの全合成 (2018)
  • Author(s): 福田卓海、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第53回天然物化学談話会
• [Presentation] タキソールの全合成研究 (2018)
  • Author(s): 渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第53回天然物化学談話会
• [Presentation] アシミシンの全合成 (2018)
  • Author(s): 長友優典、川俣貴裕、井上将行
  • Organizer: 第5回中分子戦略若手シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Lactacystin and Zaragozic Acid C Utilizing Photochemical C(sp3)-H Functionalization (2018)
  • Author(s): Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: 4th International Symposium C-H Activation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] (+)-5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成 (2018)
  • Author(s): 桑名大輝、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第48回複素環化学討論会
• [Presentation] チグリアン・ダフナンジテルペンの網羅的合成研究 (2018)
  • Author(s): 荻野公平、廣瀬哲、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第48回複素環化学討論会
• [Presentation] Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues (2018)
  • Author(s): Haruka Fujino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: 第9回大津会議
  • Invited
• [Presentation] Study toward the Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes (2018)
  • Author(s): Akira Hirose, Kohei Ogino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: The 8th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of 1-Hydroxytaxinine (2018)
  • Author(s): Masanori Nagatomo, Yusuke Imamura, Shun Yoshioka, Masayuki Inoue
  • Organizer: The 17th Tateshina Conference on Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Study toward the Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes (2018)
  • Author(s): Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • Organizer: The 4th International Symposium on Middle Molecular Strategy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] タキソールの合成研究 (2018)
  • Author(s): 渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第76回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Book] 天然有機化合物の全合成 (2018)
  • Author(s): 日本化学会
  • Total Pages: 208
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759813876
• [Remarks] 天然物合成化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科ホームページ業績紹介
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=1546865937