天然物の元素置換・複合化による生体機能性中分子の創製

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04388
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 大栗 博毅 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2019: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2018: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 中分子 / アルテミシニン / 二量体型アルカロイド / 両親倍性分子 / 制ガン活性 / 天然物 / 骨格多様化 / 元素置換戦略 / 元素置換 / 自己組織化 / ビスピロリジノインドリンアルカロイド / 迅速合成 / マラリア

Outline of Annual Research Achievements

抗マラリア／制ガン活性を有するアルテミシニン系薬剤の構造を簡略化せずに窒素官能基や機能性ユニットを導入したアザ-アルテミシニン群を設計した。6 位不斉炭素を窒素に置き換える“元素置換戦略”により、①モジュラー式迅速合成、②骨格の三方位を構造改変、③水溶性・薬物動態の改善等を実現した。三つの構築ブロック連結から4工程で6-アザ-アルテミシニンを触媒的不斉合成した。De novo合成した化合物群の中からアルテミシニン系薬剤に比肩する in vivo 抗マラリア活性を発現するリード化合物を創製した（Org. Lett. 2018, 詳報revision中: 北里大学, Broad 研との共同研究）。両親媒性ユニットを連結し、温度に感応してナノ粒子を形成する中分子型アザ―アルテミシニン類を創製し、低分子型よりも強力な in vitro 制ガン活性を発現することを見出した（速報論文revision中: 昭和薬科大，がん研究会との共同研究）。活性を担うトリオキサン部位を自己組織化により安定化し，細胞障害性活性種の発生を時空間制御する化学療法開発への基盤を整備した。
ビスピロリジノインドリン (BPI) アルカロイド群は，トリプトファンが二量化した構造を持つ。BPI 骨格における立体化学を系統的に改変して機能性中分子群を設計・合成した。①ヒト結腸癌細胞への増殖阻害活性（ChemBioChem 2019, Back cover） ②両親媒性二量体型骨格配座・凝集体サイズ制御（Org. Biomol. Chem. 2018, Front cover） ③超分子ランタノイド錯体形成様式・キロプティカル特性制御（J. Org. Chem. 2018）を発現する機能性中分子群を創製することに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cover Feature: Stereodivergent Synthesis of Bispyrrolidinoindoline Alkaloidal Scaffolds and Generation of a Lead Candidate with Stereospecific Antiproliferative Activity (ChemBioChem 10/2019) (2019)
  • Author(s): Wada Mitsuhiro、Suzuki Hiroyuki、Kato Mitsuyasu、Oikawa Hideaki、Tsubouchi Akira、Oguri Hiroki
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 20 Issue: 10 Pages: 1209-1209
  • DOI: 10.1002/cbic.201900258
• [Journal Article] Stereodivergent Synthesis of Bispyrrolidinoindoline Alkaloidal Scaffolds and Generation of a Lead Candidate with Stereospecific Antiproliferative Activity (2019)
  • Author(s): Wada Mitsuhiro、Suzuki Hiroyuki、Kato Mitsuyasu、Oikawa Hideaki、Tsubouchi Akira、Oguri Hiroki
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 20 Issue: 10 Pages: 1273-1281
  • DOI: 10.1002/cbic.201800815
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and De Novo Synthesis of 6-Aza-artemisinins (2018)
  • Author(s): Bonepally Karunakar Reddy、Hiruma Takahisa、Mizoguchi Haruki、Ochiai Kyohei、Suzuki Shun、Oikawa Hideaki、Ishiyama Aki、Hokari Rei、Iwatsuki Masato、Otoguro Kazuhiko、O?mura Satoshi、Oguri Hiroki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 20 Issue: 15 Pages: 4667-4671
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design of C2-symmetric alkaloidal chiral amphiphiles and configurational effects on self-assembly (2018)
  • Author(s): Tsuchiya Nana、Ryu Yunosuke、Muraoka Takahiro、Oguri Hiroki
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 16 Issue: 48 Pages: 9305-9313
  • DOI: 10.1039/c8ob02287a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chiroptical Inversion of Europium(III) Complexes by Changing a Remote Stereogenic Center of a C2-Symmetric Bispyrrolidinoindoline Manifold (2018)
  • Author(s): Taniguchi Tomoaki、Tsubouchi Akira、Imai Yuki、Yuasa Junpei、Oguri Hiroki
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 24 Pages: 15284-15296
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b02550
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 天然物合成化学と生合成工学・超分子化学との融合を目指して (2020)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 産総研 第82回触媒化学融合研究センター講演会
  • Invited
• [Presentation] Concise and divergent access to alkaloidal scaffolds by integrating organic and biogenetic synthesis (2019)
  • Author(s): Hiroki Oguri
  • Organizer: The Fourth A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Concise Synthesis of Natural Products and their Variants: a Chemoenzymatic and an Element Implantation Approach (2019)
  • Author(s): Hiroki Oguri
  • Organizer: The14th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Artificial assembly lines for divergent synthesis of natural products and their variants (2019)
  • Author(s): Hiroki Oguri
  • Organizer: The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of divergent synthetic processes to explore frontiers in natural product chemistry (2019)
  • Author(s): Hiroki Oguri
  • Organizer: Let’s Leap! Challenges in Organic Chemistry, Department of Chemistry, School of Science, The University of Tokyo
  • Invited
• [Presentation] 生合成拡張型合成の新展開と機能創発への挑戦 (2019)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 理研シンポジウム：第14回有機合成化学フロンティア
  • Invited
• [Presentation] 生合成拡張型合成プロセスの開発と機能性中分子群創製 (2019)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 微生物ウィーク2019 コラボシンポジウム：放線菌が生産する構造多様性に富んだ化合物とその応用への展開
  • Invited
• [Presentation] 二量体型アルカロイドの立体化学多様化による中分子リード創製を目指して (2019)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 平成30年度 文部科学省新学術領域 研究学術研究支援基盤形成 「先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会」
• [Presentation] Stereochemical Diversificaion of Dimeric Alkaloids: Towards Integration of Natural Product Chemistry, Chemical Biology, and Supramolecular Chemistry (2019)
  • Author(s): Hiroki Oguri
  • Organizer: Asian Chemical Biology Initiative 2019 Myanmer Meeting
• [Presentation] 多環性分子群の迅速合成・構造多様化を目指した合成化学的アプローチ (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 岡山大学大学院 自然科学研究科 講演会
• [Presentation] 元素置換戦略による抗感染症リード化合物群の創製 (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 第62回日本薬学会関東支部大会 シンポジウムS1 創薬を支える有機合成化学
• [Presentation] 元素を変えて活路を拓くー天然物の元素置換による創薬リード迅速合成 (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 東京農工大学 新技術説明会
• [Presentation] 生理活性天然物の迅速合成・骨格改変の新戦略 (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 第29回万有仙台シンポジウム 未来を指向した有機合成化学
• [Presentation] 天然物の迅速合成・骨格改変による創薬候補分子群創製を目指して (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 創薬談話会2018 次世代を担う若手のためのメディシナルケミストリーフォーラム
• [Presentation] C2 対称型中分子アルカロイド骨格を活用する機能性分子の創製 (2018)
  • Author(s): 大栗博毅
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第６回公開成果報告会
• [Book] 天然有機化合物の全合成 第１７章担当 天然物の骨格多様化合成による抗感染症物質創製 (2018)
  • Author(s): 日本化学会編 大栗博毅（分担執筆）
  • Total Pages: 208
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759813876
• [Book] Molecular Technology, Volume 2: Life Innovation: Chapter 3 Chemical Assembly Lines for Skeletally Diverse Indole Alkaloids (2018)
  • Author(s): Hisashi Yamamato, Takashi Kato Ed. Hiroki Oguri (Chapter 3)
  • Total Pages: 400
  • Publisher: Wiely
  • ISBN: 9783527341627
• [Remarks] 東京大学大学院理学系研究科化学専攻天然物化学研究室
  • URL: http://natural.chem.s.u-tokyo.ac.jp/index.html
• [Remarks] 東京農工大学大学院工学研究院応用化学部門 大栗研究室
  • URL: http://web.tuat.ac.jp/~h_oguri/
• [Remarks] 東京農工大学プレスリリース 元素を変えて誘導体創製のゲームチェンジ
  • URL: https://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2018/20180725_01.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] アルカロイド骨格を有する両親媒性化合物 (2018)
  • Inventor(s): 大栗博毅，村岡貴博，土屋菜奈，笠 勇之介
  • Industrial Property Rights Holder: 大栗博毅，村岡貴博，土屋菜奈，笠 勇之介
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2018-206817
  • Filing Date: 2018