トリフルオロメチル化の時空間的制御と含フッ素生理活性中分子の合成

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04401
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Nagoya Institute of Technology
• Principal Investigator: 柴田 哲男 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40293302)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: フッ素 / フロー / ペンタフルオロエチル / トリフルオロメチル / 不斉合成 / アミノ酸 / フロー反応 / 生理活性物質 / エファビレンツ / ＨＩＶ

Outline of Annual Research Achievements

研究計画に従い，昨年までに成功した，フロン23（フルオロホルム，CF3H）を用いたフロートリフルオロメチル化反応の拡張を図り，ペンタフルオロエタン(CF3CF2H)を用いたフローペンタフルオロエチル化反応の条件検討を行った。まず，基質にベンゾフェノンを用いて昨年度に用いた同様のマイクロフロー反応装置に，ペンタフルオロエタンを圧力制御しながらY字型のミキサーへ導入し，ベンゾフェノンと塩基の溶液は，もう一方の導入口からミキサーへ導入する手法を，圧力，速度，量，さらに塩基の種類を精査した。その結果，良好な収率でベンゾフェノンにペンタフルオロエチル基を付加させることに成功した。さらに本手法を種々のケトン類，アルデヒド類，β―カルコン類のマイクロフロー型ペンタフルオロエチル化反応に適応させた。いずれの場合も，目的のペンタフルオロエチル付加体を収率良く得ることに成功した。
続いて，昨年までに成功した，フロン23（フルオロホルム，CF3H）を用いたフロートリフルオロメチル化反応をアミノ酸由来の光学活性なスルホキシイミンに対して行い，不斉トリフルオロメチル化反応に拡張することとした。その結果，連続した二つの不斉点を持つトリフルオロメチルジアミノ化合物を高立体選択的，高収率で得ることに成功した。さらに分子内に共役エステルを持つ光学活性スルフィニルイミンを用いて行うと，不斉トリフルオロメチル化と立体選択的環化が一挙に進行し，トリフルオロメチル基をもつ光学活性イソインドリン類を高立体選択的に得ることに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] オックスフォード大学(英国)
• [Int'l Joint Research] バレンシア大学(スペイン)
• [Journal Article] Synthesis of Highly Functionalized 12-Membered Trifluoromethyl Heterocycles via a Nondecarboxylative Pd-Catalyzed [6 + 6] Annulation (2020)
  • Author(s): Uno Hiroto、Imai Takanori、Harada Kyosuke、Shibata Norio
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 10 Issue: 2 Pages: 1454-1459
  • DOI: 10.1021/acscatal.9b05377
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One-step Synthesis of 2-Hydroxy-2-(trifluoromethyl)malonates by Trifluoromethylation of 2-Oxomalonates with Ruppert-Prakash Reagent (2020)
  • Author(s): Hirano Kazuki、Yoshioka Kotaro、Umezu Kazuto、Kagawa Takumi、Sumii Yuji、Shibata Norio
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 49 Issue: 3 Pages: 330-333
  • DOI: 10.1246/cl.190942
  • NAID: 130007805914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Both Enantiomers of Nine‐Membered CF3‐Substituted Heterocycles Using a Single Chiral Ligand: Palladium‐Catalyzed Decarboxylative Ring Expansion with Kinetic Resolution (2020)
  • Author(s): Uno Hiroto、Punna Nagender、Tokunaga Etsuko、Shiro Motoo、Shibata Norio
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: , Issue: 21 Pages: 8187-8194
  • DOI: 10.1002/anie.201915021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two catalytic annulation modes via Cu-allenylidenes with sulfur ylides that are dominated by the presence or absence of trifluoromethyl substituents (2020)
  • Author(s): Gannarapu Malla Reddy、Zhou Jun、Jiang Bingyao、Shibata Norio
  • Journal Title: iScience Volume: , Issue: 4 Pages: 100994-100994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of Saturated Fluorocarbons to Synthesize Spirobiindanes, Monofluoroalkenes, and Indane Derivatives (2019)
  • Author(s): Wang Jiandong、Ogawa Yuta、Shibata Norio
  • Journal Title: iScience Volume: 17 Pages: 132-143
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.06.018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enantioselective Benzylation and Allylation of α-Trifluoromethoxy Indanones under Phase-Transfer Catalysis (2019)
  • Author(s): Liang Yumeng、Maeno Mayaka、Zhao Zhengyu、Shibata Norio
  • Journal Title: Molecules Volume: 24 Issue: 15 Pages: 2774-2774
  • DOI: 10.3390/molecules24152774
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Selective synthesis of spirobiindanes, alkenyl chlorides, and monofluoroalkenes from unactivated gem-difluoroalkanes controlled by aluminum-based Lewis acids (2019)
  • Author(s): Wang Jiandong、Ogawa Yuta、Shibata Norio
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 19113-19113
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55206-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gas/Liquid‐Phase Micro‐Flow Trifluoromethylation using Fluoroform: Trifluoromethylation of Aldehydes, Ketones, Chalcones, and N‐Sulfinylimines (2019)
  • Author(s): Hirano, K.; Gondo, S.; Punna, N.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: ChemistryOpen Volume: 8 Issue: 4 Pages: 406-410
  • DOI: 10.1002/open.201800286
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Front Cover: Gas/Liquid‐Phase Micro‐Flow Trifluoromethylation using Fluoroform: Trifluoromethylation of Aldehydes, Ketones, Chalcones, and N‐Sulfinylimines (ChemistryOpen 4/2019) (2019)
  • Author(s): Hirano, K.; Gondo, S.; Punna, N.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: ChemistryOpen Volume: 8 Issue: 4 Pages: 399-399
  • DOI: 10.1002/open.201900071
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pd-Catalyzed Decarboxylative Cyclization of Trifluoromethyl Vinyl Benzoxazinanones with Sulfur Ylides: Access to Trifluoromethyl Dihydroquinolines (2019)
  • Author(s): Punna, N.; Harada, K.; Zhou, J.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 5 Pages: 1515-1520
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00330
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of aryl and heteroaryl tetrafluoro-λ6-sulfanyl chlorides from diaryl disulfides using trichloroisocyanuric acid and potassium fluoride (2019)
  • Author(s): Saidalimu, I.; Liang, Y.; Niina, K.; Tanagawa, K.; Saito, N.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Chem. Front. Volume: 6 Issue: 8 Pages: 1157-1161
  • DOI: 10.1039/c9qo00191c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Desymmetrization of 1,3‐Difluoropropan‐2‐ols via C-F Bond Activation using a Phosphazene Base Affords Monofluoromethyl‐substituted Epoxides (2019)
  • Author(s): Wang, J.; Tanaka, J.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: Asian J. Org. Chem. Volume: - Issue: 5 Pages: 641-645
  • DOI: 10.1002/ajoc.201900157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The story of SF5-substituted pyridines (2019)
  • Author(s): Cui, B.; Shibata, N.
  • Journal Title: Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. Volume: - Issue: 7 Pages: 658-663
  • DOI: 10.1080/10426507.2019.1602624
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トリフルオロメチル化反応のフロー合成法への展開 (2019)
  • Author(s): 平野和希，柴田哲男
  • Journal Title: ファインケミカル Volume: 48 Pages: 32-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly C-selective difluoromethylation of β-ketoesters by using TMSCF2Br/lithium hydroxide/N,N,N-trimethylhexadecan-1-ammonium bromide (2018)
  • Author(s): Wang, J.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 54 Issue: 64 Pages: 8881-8884
  • DOI: 10.1039/c8cc05135f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of galactose-conjugated fluorinated and non-fluorinated proline oligomers: Towards antifreeze molecules (2018)
  • Author(s): Sumii, Y.; Hibino, H.; Saidalimu, I.; Kawahara, H.; Shibata, N.
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 54 Issue: 70 Pages: 9749-9752
  • DOI: 10.1039/c8cc05588b
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Defluorosilylation of Fluoroarenes and Fluoroalkanes (2018)
  • Author(s): Cui, B.; Jia, S.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 4393-4400
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06830-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Chiral Nonracemic α-Difluoromethylthio Compounds with Tetrasubstituted Stereogenic Centers via a Palladium-Catalyzed Decarboxylative Asymmetric Allylic Alkylation (2018)
  • Author(s): Kondo, H.; Maeno, M.; Sasaki, K.; Guo, M.; Hashimoto, M.; Shiro, M.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 20 Issue: 22 Pages: 7044-7048
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02998
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] パラジウム触媒を用いた環拡大反応によるフルオロアルキル基含有複素 9 員環化合物の不斉合成 (2020)
  • Author(s): ○宇野寛人，Punna Nagender，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 日本農薬学会第45回大会
• [Presentation] アルミニウムルイス酸を用いた不活性gem-ジフルオロアルケンのC (sp3)-F結合活性化 (2020)
  • Author(s): ○小川 雄大・王 建東・柴田 哲男
  • Organizer: 日本化学会 第100春季年会 (2020)
• [Presentation] α-テトラフルオロスルファニル-メチルケトン類の合成 (2020)
  • Author(s): ○棚川 一裕・新名 清輝・岩城 健太郎・柴田 哲男
  • Organizer: 日本化学会 第100春季年会 (2020)
• [Presentation] Pd-catalyzed enantioselective synthesis of 9-membered trifluoromethyl-heterocycles via ring expansion (2020)
  • Author(s): ○UNO, Hiroto; PUNNA, Nagender; TOKUNAGA, Etsuko; SHIBATA, Norio
  • Organizer: 日本化学会 第100春季年会 (2020)
• [Presentation] トリフルオロメチルカルビノール構造を有する含窒素12員環化合物の触媒的合成 (2020)
  • Author(s): ○今井 宇紀・宇野 寛人・原田 恭輔・柴田 哲男
  • Organizer: 日本化学会 第100春季年会 (2020)
• [Presentation] テトラフルオロスルファニルジフルオロシクロプロペニル化合物の合成 (2020)
  • Author(s): ○丸野 晃暉・新名 清輝・斎藤 記庸・柴田 哲男
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Pd触媒を用いたトリフルオロメチルカルビノール構造を有する含窒素12員環状カルバメート化合物の合成 (2020)
  • Author(s): ○今井 宇紀・宇野 寛人・原田 恭輔・柴田 哲男
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Pd-Catalyzed Decarboxylative Cyclization of Trifluoromethyl Vinyl Benzoxazinanones to Trifluoromethyl Dihydroquinolines (2019)
  • Author(s): ○Jun Zhou, Nagender Punna, Kyosuke Harada, Norio Shibata
  • Organizer: 第6５回東海支部総会・大会
• [Presentation] Facile synthesis of aryl and heteroaryl tetrafluorosulfanyl chlorides using trichloroisocyanuric acid and potassium fluoride (2019)
  • Author(s): ○Yumeng Liang, Saidalimu Ibrayim, Kiyoteru Niina, Kazuhiro Tanagawa, Norio Shibata
  • Organizer: 第6５回東海支部総会・大会
• [Presentation] Synthesis of Aryl and Heteroaryl Tetrafluoro-λ6-sulfanyl Chlorides (2019)
  • Author(s): ○Kiyoteru Niina, Ibrayim Saidalimu, Yumeng Liang, Kazuhiro Tanagawa, Norimichi Saito, Norio Shibata
  • Organizer: The 4th International Symposium on Process Chemistry (ISPC 2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reaction of (Hetero)aryl Tetrafluoro-λ6-Sulfanyl Chlorides with Alkynes and Alkenes under Visible Light (2019)
  • Author(s): ○Kiyoteru Niina, Kazuhiro Tanagawa, Norimichi Saito, Norio Shibata
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (27th ISHC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of Trifluoromethyl Nine-Membered Heterocycles via a Double Decarboxylative Ring-Expansion under Palladium Catalysis (2019)
  • Author(s): ○Hiroto Uno, Pulakesh Das, Punna Nagender, Satoshi Gondo, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (27th ISHC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] B(C6F5)3を用いた不活性C-F結合活性化による，スピロビインダン，モノフルオロアルケンおよびインダン誘導体の合成 (2019)
  • Author(s): 王建東，○小川雄太，柴田哲男
  • Organizer: 第９回フッ素化学若手の会
• [Presentation] アルコール類のジフルオロメチルスルフィニル化およびトリフルオロメチルスルフィニル反応の開発 (2019)
  • Author(s): 〇佐々木健太、住井裕司、松原王起也、権藤聡、柴田哲男
  • Organizer: 第36回有機合成化学セミナー
• [Presentation] B(C6F5)3を用いた不活性C-F結合活性化による，スピロビインダン，モノフルオロアルケンおよびインダン誘導体の合成 (2019)
  • Author(s): 王建東，○小川雄太，柴田哲男
  • Organizer: 第36回有機合成化学セミナー
• [Presentation] ピリジン-trans-テトラフルオロ-λ6-スルファニルトリアゾールの合成 (2019)
  • Author(s): 新名清輝・Das Prajwalita・〇丸野晃暉・柴田哲男
  • Organizer: 第34回農薬デザイン研究会
• [Presentation] フルオロホルムを用いたN-スルフィニルイミンへの立体選択的トリフルオロメチル化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 平野和希・〇冨士平和・柴田哲男
  • Organizer: 第34回農薬デザイン研究会
• [Presentation] アルキンの水和反応を利用したピリジン－SF4-メチルケトン類の合成 (2019)
  • Author(s): 棚川一裕・新名清輝・〇岩城健太郎・柴田哲男
  • Organizer: 第34回農薬デザイン研究会
• [Presentation] パラジウム触媒を用いた環拡大反応によるトリフルオロメチルカルビノール基含有複素9員環化合物の合成 (2019)
  • Author(s): 〇宇野寛人・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第34回農薬デザイン研究会
• [Presentation] アルミニウムを用いた不活性なgem-ジフルオロアルカンの選択的C (sp3)-F結合活性化 (2019)
  • Author(s): 〇小川雄大・王建東・柴田哲男
  • Organizer: 第50回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] マイクロフロー法によるFron23を用いたトリフルオロメチル化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 〇平野和希，大楠賢，権藤聡，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019
• [Presentation] テトラフルオロスルファニルアルキンを用いた反応の開発 (2019)
  • Author(s): 〇新名清輝，丸野晃暉，齋藤記庸，柴田哲男
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019
• [Presentation] reonTM23 によるトリフルオロメチル化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 〇平野和希，大楠賢，権藤聡，柴田哲男
  • Organizer: 第 42 回フッ素化学討論会
• [Presentation] Flow-micro Trifluoromethylation Using Fluoroform (2019)
  • Author(s): 〇Kazuki Hirano, Satoshi Gondo, Norio Shibata
  • Organizer: the 12th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-12) (International Joint Symposiums on Synthetic Organic Chemistry)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] フロー・マイクリアターを用いたフルルオロホムによるトリフルオロメチル化反応 (2019)
  • Author(s): 〇平野和希，権藤聡，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 日本農薬学会第 44回大会
• [Presentation] フロー合成装置を用いたフルオロホルムによるトリフルオロメチル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): ○平野和希，権藤聡, 斎藤拓弥，柴田哲男
  • Organizer: 第６４回日本薬学会東海支部 総会・大会
• [Presentation] フルオロホルムを用いたフロートリフルオロメチル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): ○平野和希・権藤 聡・斎藤拓弥・柴田哲男
  • Organizer: 第8回CSJ化学フェスタ2018
• [Presentation] 両親媒性をもとに設計する含フッ素及び非フッ素糖ペプチドの不凍活性 (2018)
  • Author(s): 〇住井裕司・日比野隼大・Ibrayim Saidalimu・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第41回フッ素化学討論会
• [Presentation] 不凍活性物質の開発を志向した含フッ素および非フッ素糖ペプチドの設計と合成 (2018)
  • Author(s): 〇住井裕司・日比野隼大・Ibrayim Saidalimu・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第49回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会（名古屋）
• [Presentation] 不凍活性物質の開発を志向した，含フッ素糖ペプチドと非フッ素糖ペプチドの設計と合成 (2018)
  • Author(s): ○日比野隼大，住井裕司，Ibrayim Saidalimu，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック 日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] Synthesis of Trifluoromethyl Heterocycles via Palladium-π-benzyl Intermediates (2018)
  • Author(s): Norio Shibata
  • Organizer: The 4th International Symposium On Middle Molecular Strategy (ISMMS-4) & 新学術領域「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第7回公開成果報告会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synthesis of trifluoromethyl heterocycles via palladium-π-benzyl intermediates (2018)
  • Author(s): Norio Shibata
  • Organizer: 22nd International Symposium on Fluorine Chemistry (22nd ISFC)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] ファインケミカル (2020)
  • Author(s): 新名清輝，住井裕司，柴田哲男
  • Total Pages: 86
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] Emerging Fluorinated Motifs: Synthesis, Properties and Applications (2020)
  • Author(s): Liang, Y.; Cahard, D.; Shibata, N.
  • Total Pages: 872
  • Publisher: John Wiley & Sons, Inc.
• [Remarks] 柴田研究室ホームページ
  • URL: http://www.ach.nitech.ac.jp/~organic/shibata/index.html