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マイクロフロー合成を利用した反応集積化による高効率含窒素中分子合成反応の開発

Publicly Offered Research

Project AreaMiddle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
Project/Area Number 18H04402
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

八谷 巌  三重大学, 工学研究科, 教授 (50312038)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords中分子 / 反応集積化 / マイクロフロー合成 / 含窒素 / イミン / β-ラクタム / アルキル化反応 / マイクロフロー
Outline of Annual Research Achievements

高脂血症治療薬であるEzetimibeの全合成を指向したアルケニルアルキニルイミンとケテンシリルアセタールとの共役付加反応における種々反応条件の検討を令和元年度は行なった。その結果、ルイス酸としてヨウ化インジウムを用い、ケテンシリルアセタールを作用させることでアルケニルイミノシクロブテノンを中程度の収率で得ることに成功した。得られたアルケニルイミノシクロブテノンに対して酢酸存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いることでイミノ基選択的還元を行うことでアルケニルアミノシクロブテノンを得た。その後、アルケニルアミノシクロブテノンをキシレン溶媒中、1,4-ジメチルピペラジン存在下で加熱することで熱的転位反応が進行し、Ezetimibe合成における合成中間体であるβ-ラクタムを高収率で得ることに成功した。
α-アミノ酸およびその誘導体は天然物や医薬品などによく見られる構造であるため、窒素原子上に異なる置換基を有するアミノ酸誘導体を効率的に合成する手法の開発は非常に重要である。平成30年度に、Comet X-01を用いα-スルホキシイミノエステルのN,N,C-トリアルキル化反応を行った結果、安息香酸の入ったα-スルホキシイミノエステルに対し、EtMgBr、nPrMgBr、BnMgBrを-40 ℃というバッチ条件よりも温和な反応条件で作用させることで、目的のN,N,C-トリアルキル化体が得られることを見出している。そこで令和元年度は、Comet X-01を用いα-スルホキシイミノエステルのN,N,C-トリアルキル化反応の基質用範囲の検討を行った。その結果、安息香酸の入ったα-スルホキシイミノエステルに対し、様々なGrignard反応剤を-40 ℃というバッチ条件よりも温和な反応条件下、順次作用させることで、目的のN,N,C-トリアルキル化体が種々得られることを見出した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (45 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (42 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Titanium Tetraiodide/Trimethylsilyl Iodide Synergistically Induced Cyclization of N-(2-Cyanophenyl)benzamides into 2-Aryl-4-iodoquinazolines2019

    • Author(s)
      Iwao Hachiya, Shintaro Nagosh, Makoto Shimizu
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 4 Issue: 6 Pages: 10463-10473

    • DOI

      10.1021/acsomega.9b01199

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Domino 1,4- and 1,6-Addition Reactions of Ketene Silyl Acetals to Dialkynyl Imines Promoted by Aluminum Chloride: Synthesis of Multifunctionalized β-Lactams2019

    • Author(s)
      Iwao Hachiya, Kenta Nakamura, Masaya Hara, Koki Sato, Makoto Shimizu
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 84 Issue: 22 Pages: 14770-14794

    • DOI

      10.1021/acs.joc.9b02364

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  • [Journal Article] Synthesis of α-Carbolines Using Palladium-Catalyzed Intramolecular Amination of 3-(2-Chlorophenyl)-2-Aminopyridines2019

    • Author(s)
      Iwao Hachiya, Satoshi Shimada, Makoto Fukutomi, Ryoya Miura, Makoto Shimizu
    • Journal Title

      ChemistrySelect

      Volume: 4 Issue: 2 Pages: 469-472

    • DOI

      10.1002/slct.201803948

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      三浦 諒也・後藤 信介・橋本 剛英・八谷 巌
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      中里 紘也・米川 拓実・八谷 巌
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      米川 拓実・森下 裕貴・中里 紘也・八谷 巌
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      日本化学会第100春季年会
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  • [Presentation] ケテンシリルアセタールのアルキニルイミンへの共役付加反応を経るβ-ラクタムの合成:エゼチミブの合成研究2020

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      米川 拓実・渡邉 裕也・中里 紘也・八谷 巌
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      八谷 巌
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      Kazuki Ota・Isao Mizota・Makoto Shimizu・Iwao Hachiya
    • Organizer
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      植村 健人・水谷 駿介・八谷 巌
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      第36回有機合成化学セミナー
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  • [Presentation] アルケニルアルキニルイミンへの共役付加反応を経る多官能基を有するβ-ラクタムの合成研究2019

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      中里 紘也・米川 拓実・八谷 巌
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      第36回有機合成化学セミナー
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      八谷 巌・名越 信太朗
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      Kento Uemura, Shunsuke Mizutani, Iwao Hachiya
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      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (27th ISCH) 4.発表年月日:2019年9月1日~6日
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  • [Presentation] フロー精密合成を用いた医薬品原体合成法の開発2019

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      八谷 巌
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      孕石 智大・保村 祐樹・溝田 功・清水 真・八谷 巌
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      水谷 駿介・植村 健人・八谷 巌
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      森 万佑子・岡田 一歩・溝田 功・八谷 巌
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      堀田 美幸・中里 紘也・溝田 功・清水 真・八谷 巌
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      三浦 諒也・後藤 信介・八谷 巌
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      原 雅哉・菊地 大文・八谷 巌
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  • [Presentation] ジアルキニルイミンへの1,4-1,6-二重求核付加反応を経る多官能基を有するβ-ラクタムの合成2019

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      佐藤 幸輝・原 雅哉・清水 真・八谷 巌
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      前田 実紀・溝田 功・清水 真・八谷 巌
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  • [Presentation] Synthesis of Oxindoles Using Umpolung Amination/Cyclization Reactions of 1H-Indazole-3-carboxylates2019

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      MORI, Mayuko; MIZOTA, Isao; SHIMIZU, Makoto; HACHIYA, Iwao
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      日本化学会第99春季年会
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  • [Presentation] フローシステムを用いたα-オキシムエステルの連続的N,N,C-トリアルキル化反応2019

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      大田 一貴・溝田 功・清水 真・八谷 巌
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  • [Presentation] Integrated Synthesis of Nitrogen Containing Compounds Utilizing Umpolung Reaction of β,γ-Alkenyl α-Iminoesters2019

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      MIZOTA, Isao; SHIMIZU, Makoto; HACHIYA, Iwao
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      総山 遼・溝田 功・清水 真・八谷 巌
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      鈴木 美里・溝田 功・清水 真・八谷 巌
    • Organizer
      日本化学会第99春季年会
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  • [Presentation] 生物活性物質および機能性材料合成を指向した新規ヘテロ環合成反応の開発2019

    • Author(s)
      八谷 巌
    • Organizer
      東海コンファレンス
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      Iwao Hachiya
    • Organizer
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthesis of β-Lactams Having Multi-Functional Groups through Tandem 1,4- and 1,6-Addition Reactions of Ketene Silyl Acetals to Dialkynyl Imines2018

    • Author(s)
      Iwao Hachiya, Kenta Nakamura, Masaya Hara, Koki Sato, Makoto Shimizu
    • Organizer
      The 14th The International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-14)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 1H-インダゾール-3-カルボキシラート誘導体に対する極性転換反応2018

    • Author(s)
      森 万佑子・溝田 功・清水 真・八谷 巌
    • Organizer
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  • [Presentation] α-アミノジエニルエステル誘導体を用いた3-アミノフラン合成2018

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      山崎 将武・溝田 功・清水 真・八谷 巌
    • Organizer
      第49回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
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  • [Presentation] α-ヒトドラゾノエステルの極性転換反応を活用した生理活性化合物の全合成2018

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      水谷 駿介・溝田 功・清水 真・八谷 巌
    • Organizer
      第49回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
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  • [Presentation] 1,4-1,6二重求核付加反応を用いたイミノシクロブテノンの合成を経るβ-ラクタム合成2018

    • Author(s)
      :原 雅哉・中村 謙太・佐藤 幸輝・清水 真・八谷 巌
    • Organizer
      第49回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-01-27  

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