反応集積に基づく抗腫瘍活性トリテルペン類の短行程合成

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04406
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 中分子 / 天然物合成 / 生物活性 / グラフェンナノリボン / フロー反応 / テルペン / 生理活性物質 / 集積反応 / ひずみ分子 / ひずみ化合物 / 連続反応 / フロー合成 / 中分子テルペン

Outline of Annual Research Achievements

合成目標の中分子を、抗腫瘍活性をもつテルペン・メレオリドおよび抗ウイルス活性をもつネオリグナン・ヘリソリンに設定し、その全合成および生物活性の評価を実施した。メレオリドの合成においては、昨年までに達成した類似のパエスレリンＡの後期での官能基変換の困難課題を回避し、第2世代の合成法を確立した。数種の関連天然物の全合成に成功し、活性評価を行った結果、植物成長活性を有することを新たに見出した。環境負荷の低い農薬として利用が期待される。また、ヘリソリンの合成では、オルトキノンモノアセタールといった新しい機能性ビルディングブロックを設定し、比較的短工程の全合成の達成に成功した。
また、シクロブタンを利用する集積型分子変換法を利用して、アズレン骨格を含む新規なグラフェンナノリボンの合成研究も実施した。合成品について基本的な物性について情報を整理し、へリックス構造に基づく会合という興味深い現象を見出し、それがレドックス物性に影響を与えることも明らかにした。このほかに、蛍光特性、クロミズム、動的キラリティを示す多環芳香族炭化水素の合成にも成功し、機能性分子としての評価も実施した。
本研究を通し、本新学術領域の班員との共同研究も積極的に実施し、フロー反応の活用や、電解反応の利用、高機能触媒の活用についての検討を行い、新たな知見を得ることができた。これにより、天然物合成の短工程化や供給効率の増加が達成でき、機能評価につなげる基盤を確立できた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マックスプランク石炭化学研究所(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] カンザス州立大学(米国)
• [Int'l Joint Research] カンザス州立大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Bielefeld University(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] MaxPlanc Institute(ドイツ)
• [Journal Article] Synthesis of Dibenzoxazonines by Domino [2+2] Cycloaddition?4π Electrocyclic Ring Opening Reaction of Cyclic Imines with Ynamides (2020)
  • Author(s): Takasu Kiyosei、Tsutsumi Masaki、Ito Tomohiro、Takikawa Hiroshi、Yamaoka Yousuke
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 101 Issue: 2 Pages: 423-423
  • DOI: 10.3987/com-19-s(f)39
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Polycyclic Spirocarbocycles via Acid-Promoted Ring-Contraction/Dearomative Ring-Closure Cascade of Oxapropellanes (2019)
  • Author(s): Ogawa Naoki、Yamaoka Yousuke、Takikawa Hiroshi、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 18 Pages: 7563-7567
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02835
  • NAID: 120006767906
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Syntheses of Allelopathic 4-Oxyprotoilludanes, Melleolides and Echinocidins. (2019)
  • Author(s): Shimoda, K.; Yamaoka, Y.; Yoo, D.; Yamada, K.; Takikawa, H.; Takasu, K.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 84 Issue: 17 Pages: 11014-11024
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b01589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Functionalized Medium-Sized trans-Cycloalkenes by 4π Electrocyclic Ring Opening-Alkylation Cascade. (2019)
  • Author(s): Takasu, K.; Ito, T.; Tsutsumi, M.; Yamada, K.; Takikawa, H.; Yamaoka, Y.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 58 Issue: 34 Pages: 11836-11840
  • DOI: 10.1002/anie.201906665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid Assembly of Protoilludane Skeleton through Tandem Catalysis: Total Synthesis of Paesslerin A and Its Structural Revision. (2019)
  • Author(s): Mogi, Y.; Inanaga, K.; Tokuyama, H.; Ihara, M.; Yamaoka, Y.; Yamada, K.; Takasu, K.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 11 Pages: 3954-3958
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01089
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optical resolution via catalytic generation of chiral auxiliary (2019)
  • Author(s): Kiyama Hiroki、Inokuma Tsubasa、Kuroda Yusuke、Yamaoka Yousuke、Takasu Kiyosei、Yamada Ken-ichi
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 60 Issue: 2 Pages: 175-177
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.12.006
  • NAID: 120006937697
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Silyl enol etherification by a Tf2NH/amine co-catalytic system for minimizing hazardous waste generation (2018)
  • Author(s): Kurahashi Kei、Yamaoka Yousuke、Takemoto Yoshiji、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Reaction Chemistry & Engineering Volume: 3 Issue: 5 Pages: 626-630
  • DOI: 10.1039/c8re00039e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and Properties of Tribenzocarbazoles via an Acid-Promoted Retro (2+2)-Cycloaddition of Azapropellanes (2018)
  • Author(s): Ogawa Naoki、Yamaoka Yousuke、Takikawa Hiroshi、Tsubaki Kazunori、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 15 Pages: 7994-8002
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00870
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Phenanthroquinolizidine Alkaloid Cryptopleurine and Phenanthroindolizidine Alkaloid Tylophorine (2018)
  • Author(s): Takasu Kiyosei、Yamaoka Yousuke、Taniguchi Marie、Yamada Ken-ichi
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 97 Issue: 1 Pages: 292-292
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)19
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規光学活性オルトキノンモノアセタールの開発と天然物合成への応用 (2019)
  • Author(s): 瀧川紘、野々上喜一、大山侃志、阪田慶一郎、山岡庸介、鈴木啓介、高須清誠
  • Organizer: 第17回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] 中分子創薬を志向したマシンラーニング法での設計と検証 (2019)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 新学術領域「中分子戦略」第8回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] 抗ウイルス性物質ツビンゲンシンＢの合成研究 (2019)
  • Author(s): 瀧川紘、小川泰輝、西井新、山岡庸介、鈴木啓介、高須清誠
  • Organizer: 第115回有機合成シンポジウム
• [Presentation] エンイナミドの連続環化反応による多環性キノリンの合成研究 (2019)
  • Author(s): 山﨑大資、瀧川紘、山岡庸介、高須清誠
  • Organizer: 第８６回日本分析化学会有機微量分析研究懇談会、第１１０回計測自動制御学会力学量計測部会、第３６回合同シンポジウム
• [Presentation] 抗ウイルス活性化合物ヘリソリンの合成研究 (2019)
  • Author(s): 大山侃志、野々上喜一、山岡庸介、瀧川紘、高須清誠
  • Organizer: 第８６回日本分析化学会有機微量分析研究懇談会、第１１０回計測自動制御学会力学量計測部会、第３６回合同シンポジウム
• [Presentation] Graphene Nanoribbons Embedded Polyazulene Framework (2019)
  • Author(s): Naoki Ogawa, Yousuke Yamaoka, Hiroshi Takikawa, Kiyosei Takasu
  • Organizer: The 18th International Symposium on Novel Aromatic Compounds (ISNA-18)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] KHMDS-Promoted EnolateーOlefin Metathesis (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu, Kazuma Sugimoto, Shun Fujimura, Ken-ichi Yamada, Hiroshi Takikawa, Yousuke Yamaoka
  • Organizer: The 4th International Symposium on Process Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多環芳香族炭化水素を与えるエノラートーオレフィンメタセシスの開発 (2019)
  • Author(s): 高須清誠、杉本和馬、藤村駿、山田健一、瀧川紘、山岡庸介
  • Organizer: 第39回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
• [Presentation] New Horizons of Chemistry of 4-Membered Carbocycles (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: 2019 Designing Molecules Workshop and Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synthetic Study of Tubingensin B, a Hexacyclic Indole Diterpenoid Natural Product (2019)
  • Author(s): Hiroshi Takikawa, Taiki Ogawa, Arata Nishii, Yousuke Yamaoka, Keisuke Suzuki, Kiyosei Takasu
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Sigillin A, Polychlorinated Polyketide (2019)
  • Author(s): Yousuke Yamaoka, Takamori Nakayama, Shota Kawai, Hiroshi Takikawa and Kiyosei Takasu
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Tylophorine and Cryptopleurine (2019)
  • Author(s): Yousuke Yamaoka, Takuro Yamakawa, Hiroshi Takikawa and Kiyosei Takasu
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of Chiral ortho-Quinone Monoacetals and Its Application to the Synthesis of the (2019)
  • Author(s): Hiroshi Takikawa, Tsuyoshi Ohyama, Kiichi Nonoue, Yousuke Yamaoka, Kiyosei Takasu
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] (2+2)-Cycloaddition of Lithium Ynolate with a,b-Unsaturated Ester (2019)
  • Author(s): Yousuke Yamaoka, Hidetaka Imahori, Yukiko Kobori, Motoki Ueda, Hiroshi Takikawa and Kiyosei Takasu
  • Organizer: The Second Chem&ChemEn International Workshop onSustainability-Oriented Organic Synthesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of Allelopathic Melleolide and Its Analogs (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu, Dong-eun Yoo, Kazuma Shimoda, Ken-ichi Yamada, Yousuke Yamaoka, Hiroshi Takikawa
  • Organizer: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study on Helisorin, an Antiviral Neolignan Natural Product (2019)
  • Author(s): Hiroshi Takikawa, Tsuyoshi Ohyama, Kiichi Nonoue, Yousuke Yamaoka,
  • Organizer: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of Lactone-fused Cyclopropanes by Ring Contractive ホア-Ketol Rearrangement of Ketal-fused Cyclobutanones (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu, Koichi Shigenaga, Kazuma Shimoda, Hiroshi Takikawa, Yousuke Yamaoka
  • Organizer: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Total Synthesis of Sigillin A (2019)
  • Author(s): Yousuke Yamaoka, Takamori Nakayama, Syota Kawai, Hiroshi Takikawa, Kiyosei Takasu
  • Organizer: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] New Horizons of Chemistry of 4-Membered Carbocycles (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: Chonnam National University, invited lecture
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New Horizons of Chemistry of 4-Membered Carbocycles (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: Seoul National University, invited lecture
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New Horizons of Chemistry of 4-Membered Carbocycles (2019)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: Chung-Ang University, invited lecture
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 新規リチウムイノラート合成法の開発とa,b-不飽和エステルとの(2+2)環化付加 (2019)
  • Author(s): 山岡庸介、今堀秀隆、小堀友規子、植田幹、瀧川紘、高須清誠
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] sigillin Aの合成研究 (2019)
  • Author(s): 山岡庸介、中山隆盛、川合祥太、瀧川紘、高須清誠
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] ひずみの付与と解消を利用する分子変換 (2019)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 富山大学講演会
  • Invited
• [Presentation] 抗ウイルス活性ネオリグナン・ヘリソリンの全合成 (2019)
  • Author(s): 瀧川紘、大山侃志、高須清誠
  • Organizer: 新学術領域「中分子戦略」第9回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] イナミドとの連続反応によるスピロインドリン骨格の構築 (2018)
  • Author(s): 山岡庸介、山崎大資、篠崎麻紀子、山田健一、瀧川紘、高須清誠
  • Organizer: 第38回有機合成若手セミナー
• [Presentation] 植物の成長を制御するプロトイルダン類の合成 (2018)
  • Author(s): 下田和摩、山岡庸介、瀧川紘、山田健一、高須清誠
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Presentation] A Retro (2+2)-Cycloaddition Approach to Tribenzocarbazoles and Their Properties (2018)
  • Author(s): Naoki Ogawa, Yousuke Yamaoka, Hiroshi Takikawa, Kiyosei Takasu
  • Organizer: IKCOC-14 The 14th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Biologically Active Protoilludane Sesquiterpenes (2018)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: The 13th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-13)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 合成しにくそうな分子骨格の簡便合成：ケミカルスペースの拡張にむけて (2018)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 日本プロセス化学会2018 ウインターシンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科薬品合成化学分野
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/gousei/
• [Funded Workshop] 京都大学薬学研究科特別講演会（Dr. Mitsunori Ono） (2019)