新規中分子医薬品シード創製を指向した脂肪酸を持つリポヌクレオシド系天然物の全合成

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04407
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 塚野 千尋 京都大学, 農学研究科, 准教授 (70524255)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 合成化学 / 有機化学 / 生理活性 / 全合成 / 中分子

Outline of Annual Research Achievements

2019年度は、昨年度に確立した脂肪酸側鎖を有するリポヌクレオシド系天然物の右側フラグメントの大量合成法を基盤として、関連天然物中のピペリジン環形成のための基質合成を試みた。確立した合成法によるsyn-β-ヒドロキシアミノ酸誘導体の合成は、確実に目的物を調製できることが明らかになった。一方、続く誘導化と環化前駆体の合成では、アミノ糖を導入した後に、ハロゲン化ビニルユニットを導入する必要があるが、この部分が困難であった。
また、スファエリミシンAやリポシドマイシン類などのリポヌクレオシド系天然物の中には、糖の水酸基の一つにスルホン酸エステルを有するものもある。これら天然物の合成には選択的なスルホン化が必須である。そこで、糖ユニットへのスルホン酸の導入を単純な糖を用いて検討した。高い位置選択性を実現するために、有機触媒を用いて水素結合と立体的要因による反応制御を期待したが、シンプルな有機触媒では反応は上手くいかず、条件の精査が必要であることが明らかになった。
また、本年度は前年度(2018年度）までの本研究プロジェクトの結果をまとめて"Total Synthesis of Caprazamycin A: Practical and Scalable Synthesis of syn-β-Hydroxyamino Acids and Introduction of a Fatty Acid Side Chain to 1,4-Diazepanone"と題して、論文投稿し、J. Am. Chem. Soc. に掲載された（研究発表の雑誌論文参照）。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 新規中分子医薬品シード創製を指向した脂肪酸を持つリポヌクレオシド系天然物の全合成 (2020)
  • Author(s): 中村斐有、塚野千尋、竹本佳司
  • Journal Title: 月刊ファインケミカル Volume: 49 Pages: 31-38
• [Journal Article] Total Synthesis of Caprazamycin A: Practical and Scalable Synthesis of syn-β-Hydroxyamino Acids and Introduction of a Fatty Acid Side Chain to 1,4-Diazepanone (2019)
  • Author(s): Nakamura Hugh、Tsukano Chihiro、Yoshida Takuma、Yasui Motohiro、Yokouchi Shinsuke、Kobayashi Yusuke、Igarashi Masayuki、Takemoto Yoshiji
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 141 Issue: 21 Pages: 8527-8540
  • DOI: 10.1021/jacs.9b02220
  • NAID: 120006708210
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the ABCDG ring skeleton of communesin F based on carboborylation of 1,3-diene and Bi(OTf)3-catalyzed cyclizations (2019)
  • Author(s): Nakajima Motoyuki、Tsukano Chihiro、Yasui Motohiro、Takemoto Yoshiji
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 72 Issue: 6 Pages: 407-419
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0142-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of the ACDE Ring System of Calyciphylline A-type Alkaloids via Intramolecular Diels-Alder Reaction of a Tetrasubstituted Olefin (2019)
  • Author(s): Nakamura Hugh、Kawakami Manami、Tsukano Chihiro、Takemoto Yoshiji
  • Journal Title: Synlett Volume: 30 Issue: 20 Pages: 2253-2257
  • DOI: 10.1055/s-0039-1690267
  • NAID: 120006811077
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise Construction of the ACDE Ring System of Calyciphylline A Type Alkaloids by a [5+2] Cycloaddition (2019)
  • Author(s): Nakamura Hugh、Kawakami Manami、Tsukano Chihiro、Takemoto Yoshiji
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 25 Issue: 37 Pages: 8701-8704
  • DOI: 10.1002/chem.201901690
  • NAID: 120006708212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-catalyzed intramolecular carboborylation of 1,3-diene and synthesis of ABCD ring of communesins (2019)
  • Author(s): Tsukano Chihiro、Nakajima Motoyuki、Hande Sudhir M.、Takemoto Yoshiji
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 17 Issue: 7 Pages: 1731-1735
  • DOI: 10.1039/c8ob02224k
  • NAID: 120006708208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise Synthesis of (±)-Aurantioclavine (2018)
  • Author(s): Tsukano Chihiro、Takemoto Yoshiji、Ikota Hideo
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 97 Issue: 1 Pages: 621-621
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)49
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脂肪酸を持つリポヌクレオシド系天然物の全合成研究 (2020)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製」第9回成果報告会
• [Presentation] 抗結核作用を有するリポヌクレオシド系天然物の全合成研究 (2019)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 有機合成若手講演会 先魁プロジェクト2018セミナー
  • Invited
• [Presentation] 複雑かつ不安定構造を有する生物活性天然物の全合成 (2019)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 日本化学会 ディビジョン＆化研共催若手講演会2019
  • Invited
• [Presentation] 抗リーシュマニア活性を有するセスキテルペンShagene類の不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製」第7回若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Studies of Sphaerimicin A, a Liponuleoside Antibiotic (poster) (2018)
  • Author(s): Chihiro Tsukano, Hugh Nakamura, Takuma Yoshida, Yoshiji Takemoto
  • Organizer: The 4th International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-4) & 新学術領域「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第7回 公開成果報告会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全シス置換シクロプロパン含有天然物の全合成 (oral) (2018)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 第3回 有機若手ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 新規中分子医薬品シード創製を指向した脂肪酸をもつリボヌクレオシド系天然物の全合成研究 (poster) (2018)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第6回 成果報告会
• [Remarks] 京都大学 教育研究活動データベース
  • URL: http://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/rK9xV
• [Remarks] 所属研究室のホームページ
  • URL: http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/member
• [Remarks] 研究内容(研究室ホームページ)
  • URL: http://orgchem.pharm.kyoto-u.ac.jp/research/
• [Remarks] 発表論文(研究室ホームページ)
  • URL: http://orgchem.pharm.kyoto-u.ac.jp/paper/
• [Remarks] 学会発表(研究室ホームページ)
  • URL: http://orgchem.pharm.kyoto-u.ac.jp/presentation/