Synthesis of atitumor middle molecules targeting mitochondria

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04418
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 新藤 充 九州大学, 先導物質化学研究所, 教授 (40226345)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 抗がん活性 / ミトコンドリア / 解糖系 / ボンクレキン酸 / 有機合成 / 細胞死 / トランスポーター

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、ベンゼン環を組み込んだボンクレキン酸類縁体の合成を行った。２，４－ジヨードフェノールを原料として2種類のアルキニル基をワンポット連続園頭反応で導入し、接触還元とそれに伴うシリル保護基の脱保護、酸化、高井反応でアルケニルボランを合成した。続いて、ボンクレキン酸の部分構造であるセグメントAを鈴木カップリングで結合させ、基本骨格形成を行った。脱アセチル化でフェノール性水酸基としたのちプロパルギル基を導入し、最終段階においてヒュースゲン反応により２－デオキシ－２－アジドグルコースを反応させたハイブリッド化合物Aを合成した。しかしがん細胞障害作用の著しい向上は見られなかった。
そこで、ボンクレキン酸類縁体である簡略化トリカルボン酸を基本骨格としたうえで、エーテル結合でリンカーを介して２－デオキシグルコースを結合させたハイブリッド化合物の合成を行った。ボンクレキン酸のメトキシ基に対応する部位に酸素官能基を導入することとした。市販の光学活性グリシドールを原料として銅触媒によるグリニヤール反応剤でダブルエポキシ開環反応を行い不斉炭素を構築し、いくつかの変換反応で不斉２級アルコールを持つ長鎖炭素鎖を合成した。この不斉２級アルコールに対してエステル結合によりリンカーを導入し、最後にヒュースゲン反応により２－デオキシグルコースを導入したハイブリッド化合物Bを合成した。本化合物をがん細胞障害作用試験に付したところ、2－デオキシグルコースよりも強い細胞障害性を見出し、トリカルボン酸誘導体の効果が確認された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] フロリダ州立大学(米国)
• [Journal Article] Mild Environment-friendly Oxidative Debenzylation of N-Benzylanilines Using DMSO as an Oxidant (2020)
  • Author(s): Yoshinaga Tatsuro、Iwata Takayuki、Shindo Mitsuru
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 49 Issue: 2 Pages: 191-194
  • DOI: 10.1246/cl.190854
  • NAID: 130007795238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential structural features of (2Z,4E)-5-phenylpenta-2,4-dienoic acid for inhibition of root gravitropism (2020)
  • Author(s): Shindo Mitsuru、Makigawa Saki、Matsumoto Kenji、Iwata Takayuki、Wasano Naoya、Kano Arihiro、Morita Miyo Terao、Fujii Yoshiharu
  • Journal Title: Phytochemistry Volume: 172 Pages: 112287-112287
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2020.112287
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (-)-Isostemonamine can enhance the anti-proliferative activity of trichostatin A against human breast cancer MDA-MB-231 cells, (2020)
  • Author(s): Masayo Hirao-Suzuki, Shuso Takeda, Takayuki Iwata, Satoshi Fujita, Taishi Tomiyama, Masufumi Takiguchi, Akihisa Toda, Mitsuru Shindo,
  • Journal Title: BPB Reports Volume: 3 Pages: 56-59
  • NAID: 130007944901
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Ynolates via Double Deprotonation of Nonbrominated Esters (2019)
  • Author(s): Sun Jun、Yoshiiwa Toshiya、Iwata Takayuki、Shindo Mitsuru
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 17 Pages: 6585-6588
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02069
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Distorted 1,8,13‐Trisilyl‐9‐hydroxytriptycenes by Triple Cycloaddition of Ynolates to 3‐Silylbenzynes (2019)
  • Author(s): Yoshinaga Tatsuro、Fujiwara Takumi、Iwata Takayuki、Shindo Mitsuru
  • Journal Title: Chemistry A European Journal Volume: 25 Issue: 61 Pages: 13855-13859
  • DOI: 10.1002/chem.201903024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bongkrekic acid facilitates glycolysis in cultured cells and induces cell death under low glucose conditions (2019)
  • Author(s): Kano Arihiro、Iwasaki Takuma、Shindo Mitsuru
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 20 Pages: 100683-100683
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100683
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis, Stereochemical Stability, and Biological Activity of Stemonamine and Its Related Stemona Alkaloids (2019)
  • Author(s): Takayuki Iwata, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 98 Issue: 3 Pages: 349-377
  • DOI: 10.3987/rev-19-902
  • NAID: 120007187858
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of (-)-Stemonamine and its Stereochemical Stability (2018)
  • Author(s): Satoshi Fujita, Keisuke Nishikawa, Takayuki Iwata, Taishi Tomiyama, Hiroshi Ikenaga, Kenji Matsumoto, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Chem. Eur. J Volume: 24 Issue: 7 Pages: 1539-1543
  • DOI: 10.1002/chem.201706057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of simplified functionalized bongkrekic acid analogs (2018)
  • Author(s): Satoshi Fujita, Masaki Suyama, Kenji Matsumoto, Atsushi Yamamoto, Takenori Yamamoto, Yuka Hiroshima, Takayuki Iwata, Arihiro Kano, Yasuo Shinohara, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 74 Issue: 9 Pages: 962-969
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.01.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] First Asymmetric Total Synthesis of (-)-Isostemonamine and Kinetic Analysis of its Isomerizations (2018)
  • Author(s): Takayuki Iwata, Taishi Tomiyama, Satoshi Fujita, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 712-712
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-proliferative effects of (-) -isostemonamine on highly aggressive human breast cancer MDA-MB-231 cells (2018)
  • Author(s): Masayo Hirao-Suzuki, Shuso Takeda, Takayuki Iwata, Satoshi Fujita, Taishi Tomiyama, Masufumi Takiguchi, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: BPB Reports Volume: 1 Pages: 32-34
  • NAID: 130007938409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DMSOを酸化剤としたN-ベンジルアニリンの酸化的脱ベンジル化 (2020)
  • Author(s): 吉永達郎、岩田隆幸、新藤充、
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Pdの1,5－転位を経由する連続的還元ー環化ー鈴木反応によるキラルトリプチセンの合成 (2020)
  • Author(s): 熊谷智、吉永達郎、岩田隆幸、新藤充、
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Synthesis of syn-functionalized distorted triptycenes using ynolate-aryne triple cycloaddition (2019)
  • Author(s): Tatsuro Yoshinaga, Takumi Fujiwara, Takayuki Iwata, Mitsuru Shindo
  • Organizer: 27th FJS Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高エネルギー反応剤：イノラートの最近の研究展開 (2019)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 徳島大学薬学部特別講演会
  • Invited
• [Presentation] 高エネルギー分子：イノラートに関する最近の研究展開 (2019)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科特別講演会
  • Invited
• [Presentation] シス桂皮酸を起点とした植物根に対する重力屈性阻害剤の開発 (2019)
  • Author(s): 岩田隆幸、古澤佑貴、牧川早希、福田洋、児玉梢、和佐野直也、福永幸裕、 奥田勝博、孫軍、西川慶祐、河本ひとみ、松本健司、狩野有宏、森田（寺尾） 美代、藤井義晴、新藤充
  • Organizer: 第61回天然有機化合物討論会
• [Presentation] イノラート・アライン３連続環化付加反応を用いた歪みトリプチセンおよびイプチセンの合成 (2019)
  • Author(s): 岩田隆幸・吉永達郎・深見拓人・藤原匠・新藤充
  • Organizer: 第30回基礎有機化学討論会
• [Presentation] β-アルコキシジビニルケトンを基本骨格とした弱酸応答性ナザロフ反応の開発 (2019)
  • Author(s): 岩田隆幸、梶原康平、船津心吾、新藤充
  • Organizer: 第116回有機合成シンポジウム
• [Presentation] Synthesis of Distorted 1,8,13-Trisylyltriptycenes and its transformation into Heterocyclic Cage Molecules. (2019)
  • Author(s): Tatsuro Yoshinaga, Takayuki Iwata, Mitsuru Shindo
  • Organizer: ２７th International Society of Heterocyclic Chemistrty Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルコース－ボンクレキン酸誘導体コンジュゲート の設計、合成および生物活性 (2019)
  • Author(s): 李 穎、岩田 隆幸、狩野 有宏、新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ダブル脱プロトン化を利用したイノラート生成法の 開発 (2019)
  • Author(s): 孫 軍、岩田 隆幸、新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ステモナアルカロイドの不斉全合成、異性化解析および乳がん細胞死滅作用 (2019)
  • Author(s): 岩田 隆幸・藤田 聡・富山 泰至・松本 健司・平尾 雅代・竹田 修三・新藤 充
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 4T1移植担がんマウスの免疫抑制、 (2018)
  • Author(s): 狩野 有宏、山下 聖人、公 せい、Moses K Kamita、新藤 充
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 解糖系阻害剤2-DGとボンクレキン酸の共刺激による細胞障害性 (2018)
  • Author(s): 深見 契弥、新藤 充、狩野 有宏
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ボンクレキン酸によるがん細胞選択的細胞障害性の解析、 (2018)
  • Author(s): 狩野有宏、深見契弥、Kamita Moses、岩崎琢磨、岩田隆幸、新藤充
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Presentation] Synthesis and Evaluation of Glucose Conjugates of Bongkrekic Acid analogs (2018)
  • Author(s): 李穎, 岩田隆幸, 狩野有宏, 岩田隆幸、新藤充
  • Organizer: 第55回化学関連支部合同九州大会
• [Remarks] 生体作用分子の設計・合成・機能
  • URL: https://shindo-kano-lab.weebly.com/299832030720316299922099823376123983537335336125392151225104125392723133021.html
• [Remarks]
  • URL: https://shindo-kano-lab.weebly.com/research.html