Efficient Synthesis of Triterpenoid Middle Molecules by Integrating Chemical and Enzymatic Synthesis

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 18H04425
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 森本 善樹 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 教授 (90244631)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 含臭素トリテルペノイド中分子 / VBPO / 化学合成 / 酵素合成 / 反応集積化

Outline of Annual Research Achievements

紅藻が生産するトリテルペノイド中分子には臭素原子を含む特徴的な構造が見られ、生物活性としては細胞毒性を示す。しかしながら分子レベルでの作用機構等に関する研究は進展していない。その原因は、天然から得られる量が微量であること、また構造が複雑なため化学合成自体が難しく作用機構研究に必要な分子の供給が十分でないことが最大の原因である。これを解決するためには高効率合成による分子の供給法を開発する必要がある。含臭素トリテルペノイド中分子の生合成は最近の研究から、バナジウム(V) を活性部位にもつバナジウム依存型ブロモペルオキシダーゼ（VBPO）が触媒していると考えられている。本研究では、全合成が報告されていない細胞毒性含臭素トリテルペノイド中分子を合成標的として、我々が蓄積して来た化学合成法とVBPO酵素合成との反応集積化による高効率合成法を開発し、その後の作用機構研究に貢献することを目的とする。
昨年度含臭素トリテルペノイド中分子の一つユーボールの化学合成前駆体を使ったVBPO酵素によるA環部のブロモエーテル化反応が進行しなかったことを報告した。そこで含臭素トリテルペノイド中分子の生合成仮説において提唱されている生合成基質のC2対称なスクアレンテトラエポキシドを市販のファルネシルアセタートからエナンチオかつジアステレオ選択的に13段階で化学合成し、マギレソゾ由来のVBPO酵素で酵素反応を行った。取り込み率は低いもののLC-MSによる分析で、極微量の酵素反応生成物の中に含臭素トリテルペノイド中分子の分子量をもつ化合物を検出することに成功した。今後は酵素反応のスケールアップ、取り込み率の改善、生成物のNMRによる解析等へと繋げていく予定である。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Critical Switching of Cyclization Modes of Polyepoxides in Acidic Aqueous Media and Neutral Water: Synthesis and Revised Structure of a Nerolidol-Type Sesquiterpenoid (2019)
  • Author(s): Keisuke Nishikawa, Kengo Morita, Subaru Hashimoto, Akihiro Hoshino, Takumi Ikeuchi, Momochika Kumagai, and Yoshiki Morimoto
  • Journal Title: Angew. Chem., Int. Ed. Volume: 58 Issue: 30 Pages: 1016810172-1016810172
  • DOI: 10.1002/anie.201906039
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 同じポリエポキシドから5~7員環エーテルをもつテルペノイド類のリングサイズ発散合成法の確立 (2020)
  • Author(s): 森本善樹，西川慶祐
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第9回成果報告会
• [Presentation] Suggestion of the Relative Configuration of a Red Alga-Derived Polyether Callicladol Based on the Model Synthesis (2020)
  • Author(s): Kento Nishikibe, Keisuke Nishikawa, and Yoshiki Morimoto
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] ジエポキシドの環化モードの切り替え反応を用いた、ネロリドール型セスキテルペノイド類の発散的合成と構造改訂 (2020)
  • Author(s): 松浦晃久，池内拓海，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] エナンチオ発散現象を示す天然物の探索とその生成機構の解明 (2019)
  • Author(s): 森本善樹
  • Organizer: 公益財団法人長瀬科学技術振興財団平成30年度受賞者研究成果発表会
  • Invited
• [Presentation] 化学合成と酵素合成の反応集積化によるブロモトリテルペノイド中分子の効率的合成に向けて (2019)
  • Author(s): 森本善樹
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第8回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] 抗腫瘍活性を示す海洋産トリテルペンポリエーテル (-)-アプリシオールBと (+)-サイヤセノールAの不斉全合成及び構造決定 (2019)
  • Author(s): 錦部健人，熊谷百慶，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 第54回天然物化学談話会
• [Presentation] 紅藻由来細胞毒性ポリエーテルCallicladolの全立体構造の決定 (2019)
  • Author(s): 錦部健人，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 第39回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
• [Presentation] ジエポキシドの水中環化反応による環化生成物の絶対配置及び生成機構の解明 (2019)
  • Author(s): 池内拓海，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 第39回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
• [Presentation] 酸性水媒体および中性水中下におけるポリエポキシド環化様式のクリティカルスイッチング：ネロリドールセスキテルペノイドおよびフェロニエリン類の合成と構造改訂 (2019)
  • Author(s): 西川慶祐，森田健吾，橋本統星，星野晃大，池内拓海，丹羽俊揮，森本善樹
  • Organizer: 第61回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 酸性水媒体および中性水中下におけるポリエポキシド環化様式のクリティカルスイッチング：ネロリドールセスキテルペノイドおよびフェロニエリン類の合成と構造改訂 (2019)
  • Author(s): 西川慶祐，森田健吾，橋本統星，星野晃大，錦部健人，池内拓海，丹羽俊揮，森本善樹
  • Organizer: 第63回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [Presentation] 抗腫瘍活性を示す海洋産トリテルペンポリエーテル (-)-アプリシオールBと (+)-サイヤセノールAの不斉全合成及び構造決定 (2019)
  • Author(s): 錦部健人，熊谷百慶，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 第63回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [Presentation] Asymmetric Total Synthesis and Structural Elucidation of Marine Triterpene Polyethers (-)-Aplysiol B and (+)-Saiyacenol A with Potent Antitumor Activity (2019)
  • Author(s): Kento Nishikibe, Moe Tokita, Naoto Taki, Momochika Kumagai, Keisuke Nishikawa, and Yoshiki Morimoto
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (27th ISHC Congress)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Asymmetric Total Synthesis and Structural Elucidation of Marine Triterpene Polyethers (-)-Aplysiol B and (+)-Saiyacenol A with Potent Antitumor Activity (2019)
  • Author(s): Kento Nishikibe, Moe Tokita, Naoto Taki, Momochika Kumagai, Keisuke Nishikawa, and Yoshiki Morimoto
  • Organizer: 18th Asian Chemical Congress (18th ACC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 化学合成と酵素合成の反応集積化によるトリテルペノイド中分子の高効率合成 (2018)
  • Author(s): 森本善樹
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第6回成果報告会
• [Presentation] 最近遭遇した海洋天然物のエナンチオ発散現象 (2018)
  • Author(s): 森本善樹
  • Organizer: 第13回化学生態学研究会
  • Invited
• [Presentation] 海洋産細胞毒性ポリエーテル群の構造活性相関研究 (2018)
  • Author(s): 尾形勇太，錦部健人，滝 直人，熊谷百慶，西川慶祐，森本善樹
  • Organizer: 第38回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
• [Presentation] サイヤセノールAの全合成 (2018)
  • Author(s): 西川慶祐，錦部健人，森本善樹
  • Organizer: 第38回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
• [Presentation] Toward Efficient Synthesis of Cytotoxic Bromotriterpenoid Middle Molecules Integrated by Chemical and Enzymatic Syntheses (2018)
  • Author(s): Yoshiki Morimoto
  • Organizer: The 4th International Symposium on Middle Molecular Strategy
  • Int'l Joint Research
• [Book] 公益財団法人長瀬科学技術振興財団研究報告集2018年度版 (2019)
  • Author(s): 森本善樹
  • Total Pages: 184
  • Publisher: 公益財団法人長瀬科学技術振興財団
• [Remarks] 大阪市立大学大学院 理学研究科 物質分子系専攻/理学部 化学科 合成有機化学研究室
  • URL: http://www.sci.osaka-cu.ac.jp/chem/org2/index.html
• [Remarks] 大阪市立大学 研究者総覧 研究者詳細 理学研究科 物質分子系専攻 森本善樹
  • URL: https://research-soran17.osaka-cu.ac.jp/html/100000631_ja.html