分子夾雑下ヒストンアシル化による細胞機能制御を可能にする化学触媒システムの開発

• Project Area: Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems
• Project/Area Number: 18H04536
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山次 健三 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (30646807)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 触媒 / ヒストン / エピジェネティクス / アシル化 / リジン / 分子夾雑 / 細胞 / 細胞内反応

Outline of Annual Research Achievements

生命は生体分子と、分子夾雑下それらに介在する化学反応のネットワークから構成される。染色体タンパク質であるヒストンのリジン残基のアセチル化反応は重要な翻訳後修飾として生体内化学反応の代表であり、それによる遺伝子転写制御は重要な生体機能制御メカニズムである。生体はヒストンのアセチル化レベルをアセチル化および脱アセチル化を触媒する２つの酵素のバランスによって規定しており、酵素の不活性化によるヒストンアセチル化の減少は癌などの様々な疾患に、代謝経路を介したヒストンアセチル化およびアシル化の増加は疾患に対する抵抗性の獲得に、それぞれ関与することが示唆されている。従って、酵素が行うように、ヒストンアシル化を化学的に導入することが出来れば、新しい化学的な生体機能制御法・病態治療法になると期待されるが、現在そのような例は存在しない。これは、細胞内のような分子夾雑下において酵素非依存的に目的の化学反応を強力に進行させる化学が未熟であるからである。本研究では、生細胞内分子夾雑下で機能する人工化学触媒の論理的設計指針を見出すことによってヒストンのアシル化を酵素非依存的かつ強力に促進する人工化学触媒を開発し、それによる遺伝子転写を介した細胞機能制御という新機軸を世界に先駆けて確立することを目的とする。
前年度までに見いだした触媒設計指針に基づき、従来型の触媒DSHよりも活性の高い触媒を実際に見出すことに成功した。また、開発した触媒系による細胞内ヒストンアシル化を行い、導入したアシル基により生きている細胞内のエピジェネティクスを変化させることに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A Stable and Cleavable <i>O</i>-Linked Spacer for Drug Delivery Systems (2020)
  • Author(s): Ito Kei、Tatsumi Toshifumi、Takahashi Kazuki、Shimizu Yohei、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Issue: 3 Pages: 212-215
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00376
  • NAID: 130007804083
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2020-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydroxamic Acid‐Piperidine Conjugate is an Activated Catalyst for Lysine Acetylation under Physiological Conditions (2020)
  • Author(s): Mizumoto Shinsuke、Xi Siqi、Fujiwara Yusuke、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • Journal Title: Chemistry - An Asian Journal Volume: 15 Issue: 6 Pages: 833-839
  • DOI: 10.1002/asia.201901737
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones (2020)
  • Author(s): Kajino Hidetoshi、Nagatani Tomomi、Oi Miku、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: RSC Chemical Biology Volume: 1 Issue: 2 Pages: 56-59
  • DOI: 10.1039/d0cb00029a
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Site-Selective Synthetic Acylation of a Target Protein in Living Cells Promoted by a Chemical Catalyst/Donor System. (2019)
  • Author(s): Hamajima W, Fujimura A, Fujiwara Y, Yamatsugu K, Kawashima SA, Kanai M.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1102-1109
  • DOI: 10.1021/acschembio.9b00102
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kinetic analyses and structure-activity relationship studies of synthetic lysine acetylation catalysts (2018)
  • Author(s): Yamatsugu Kenzo、Furuta Masahiro、Xi Siqi、Amamoto Yoshifumi、Liu Jiaan、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 26 Issue: 19 Pages: 5359-5367
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.07.009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒストンに翻訳後修飾を導入する化学触媒 (2019)
  • Author(s): 山次健三
  • Organizer: 日本薬学会第１３９年会
  • Invited