Analysis and application of chemical communication of marine natural products and cytoskeletons

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 18H04606
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 木越 英夫 筑波大学, 数理物質系(副学長), 副学長 (90169839)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: アプリロニンＡ / 抗腫瘍性 / スウィンホライドＡ / ハイブリッド / 活性アナログ / 化学コミュニケーション / 光親和性プローブ / ハイブリッド化合物 / アクチン / アナログ

Outline of Annual Research Achievements

海洋天然物アプリロニン類は、海洋動物アメフラシから当研究グループにより単離された新規マクロリド化合物であり、その抗腫瘍性は既存の抗がん剤を大きく上回る。我々は、アプリロニン独特の強力な抗腫瘍性は、アプリロニン－アクチン複合体が、細胞骨格タンパク質のチューブリンとの三元複合体を形成することに起因することを明らかにした。しかしながら、天然からの供給量が極めて限られており、17個の不斉中心を持ち分子量1000を越える本化合物自身を用いてのさらなるケミカルバイオロジー研究は、サンプル供給の面から制限されていた。
そこで、活性アナログの創生を目指して、これまでの構造活性相関研究の結果からアプリロニンＡのチューブリンとの結合に必須のマクロラクトン部分とアプリロニンＡよりも簡単な構造でアクチンと結合できるスウィンホライドＡの側鎖部を連結したハイブリッド・アナログを設計し、アプリロニンＡ全合成の知見を活用して合成した。この化合物は、天然のアプリロニンＡと同程度のアクチン脱重合活性とアクチンの共存下でのチューブリン重合阻害活性を持つとともに、天然品と同程度の腫瘍細胞増殖阻害活性を示した。さらに、その合成においては、天然物よりも大幅に工程数を削減することができ、今後のケミカルバイオロジー研究に有用な活性アナログを開発できた。さらに、他のアクチン脱重合天然物の側鎖部を利用したハイブリッド・アナログの開発を進めている。
さらに構造を単純化した活性アナログを開発するために、マクロラクトン部のうち活性に必須であることが判明している部分だけに絞ったアナログを設計・合成し、その活性を検討したが、大環状構造を省略することはできないことがわかった。さらに、複合体の検出と構造解析に使用できる新たなLA-LDI用タグの開発を進めている（共同研究者：北将樹（名大院農、A02班）ら）。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Anti-inflammatory marine cyclic peptide stylissatin A and its derivatives inhibit differentiation of murine preadipocytes (2019)
  • Author(s): Zhang Menghua、Sunaba Taiki、Sun Yiting、Sasaki Kazunori、Isoda Hiroko、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 55 Issue: 38 Pages: 5471-5474
  • DOI: 10.1039/c9cc02517k
  • NAID: 120006725321
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and Biological Activities of Aplyronine A Analogues toward the Development of Antitumor Protein?Protein Interaction Inducers between Actin and Tubulin: Conjugation of the C1?C9 Macrolactone Part and the C24?C34 Side Chain (2019)
  • Author(s): Futaki Kentaro、Takahashi Momoko、Tanabe Kenta、Fujieda Akari、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 4 Issue: 5 Pages: 8598-8613
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b01099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Total synthesis of (?)-aplaminal by Buchwald?Hartwig cross-coupling of an aminal (2019)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Akemoto Kei、Taniguchi Ayaka、Ishihara Takuma、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: New Journal of Chemistry Volume: 43 Issue: 47 Pages: 18442-18444
  • DOI: 10.1039/c9nj04743c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toward the Synthesis of Yuzurimine-Type Alkaloids: Stereoselective Construction of the Heterocyclic Portions of Deoxyyuzurimine and Macrodaphnine (2019)
  • Author(s): Hayakawa Ichiro、Nagatani Ryosuke、Ikeda Masaki、Yoo Dong-eun、Saito Keita、Kigoshi Hideo、Sakakura Akira
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 16 Pages: 6337-6341
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02232
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-activity relationship study of gatastatin based on the Topliss tree approach (2019)
  • Author(s): Hayakawa Ichiro、Shida Shuya、Chinen Takumi、Usui Takeo、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 99 Issue: 1 Pages: 238-238
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic studies toward swinhoeisterol A, a novel steroid with an unusual carbon skeleton (2019)
  • Author(s): Takano Atsuhiro、Zhao Yiwen、Ohyoshi Takayuki、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 60 Issue: 8 Pages: 591-593
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.01.027
  • NAID: 120007133439
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise total syntheses of phelligridins A, C, and D (2019)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Mitsugi Keisuke、Higuma Tatsuya、Ichimura Fumitaka、Yoshida Masahito、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 9 Issue: 13 Pages: 7321-7323
  • DOI: 10.1039/c8ra10346a
  • NAID: 120007133508
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a novel inducer of protein-protein interactions based on aplyronine A (2018)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Takano Atsuhiro、Namiki Mayu、Ogura Tomotaka、Miyazaki Yuto、Ebihara Yuta、Takeno Koichi、Hayakawa Ichiro、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 54 Issue: 68 Pages: 9537-9540
  • DOI: 10.1039/c8cc04613a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the trisoxazole macrolactone of mycalolides via template-directed E-selective ring-closing metathesis (2018)
  • Author(s): Kita Masaki、Watanabe Shun、Oka Hirotaka、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 59 Issue: 41 Pages: 3664-3668
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.08.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific protein-labeling and ligand-binding position analysis with amidopyrene probes as LDI MS tags (2018)
  • Author(s): Watanabe Rei、Hu Yaping、Iio Keita、Yoneda Kozo、Hattori Atsunori、Arai Atsushi、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 16 Issue: 42 Pages: 7883-7890
  • DOI: 10.1039/c8ob02222d
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 細胞毒性物質ヒペルラロンＡの合成研究 (2020)
  • Author(s): 三次啓介、大好孝幸、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 細胞毒性マクロライド・サイトファイシン B の合成研究 (2020)
  • Author(s): 野口智成、宮﨑悠斗、大好孝幸、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 新規アクチン脱重合分子の開拓研究 (2020)
  • Author(s): 菊地いまり、大好孝幸、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 海洋産ステロイド swinhoeisterol A の合成研究 (2020)
  • Author(s): 趙毅文、高野敦弘、大好孝幸、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] Synthetic study of aplysiasecosterol A, a marine 9,11-secosteroid (2020)
  • Author(s): TANO, Hikaru; HOSONO, Shu; OHYOSHI, Takayuki; KIGOSHI, Hideo
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] スクアレンオキシド誘導体と求核試薬との反応 (2020)
  • Author(s): TRAN NGOC LINH・稲見有莉・岡村真未・富永健 一・有村隆志・木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] リガンド解離型ピレンプローブを用いたリガンド結合様式の解 析 (2020)
  • Author(s): 荒井厚志・小幡紘平・服部 篤紀・渡邊 礼・胡 亜萍・飯尾啓太・米田耕三・木越英夫・北 将 樹
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] Stylissatin A の抗炎症および抗肥満活性の作用機序の解明 (2020)
  • Author(s): 張夢華, 砂場大輝, Yiting Sun, 柴田貴広, 佐々木一憲, 礒田博子, 木越英夫, 北将樹
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 海洋天然物 siladenoserinol A 誘導体の合成研究 (2020)
  • Author(s): 羽野航平・杉山良幸・土井隆行・吉田将人・木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 生物活性リポペプチド Viridamide 類の合成研究 (2020)
  • Author(s): 吉田将人、城 智憲、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 27 員環デプシペプチド Lagunamide C の合成研究 (2020)
  • Author(s): 吉田将人、萩元海月、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 抗菌活性環状ペプチド Hytramycin 類の合成研究 (2020)
  • Author(s): 稲葉哲也、吉田将人、木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会（2020）
• [Presentation] 食虫動物トガリネズミ由来の麻痺性神経毒ペプチドの構造と生物活性 (2020)
  • Author(s): 森田真布, 武仲敏子, 別所学, Maturana D. Andres, 木越英夫, 大舘智志, 上村大輔, 北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会2020年度大会
• [Presentation] α-ピロンポリフェノール類の合成と構造活性相関研究 (2019)
  • Author(s): 三次啓介、樋熊竜也、市村文孝、吉田将人、大好孝幸、木越英夫
  • Organizer: 第61回天然有機化合物討論会
• [Presentation] Stylissatin Aの抗炎症及び抗肥満活性に関する研究 (2019)
  • Author(s): 張夢華, 砂場大輝, Yiting Sun, 柴田貴広, 佐々木一憲, 礒田博子, 木越英夫，北将樹
  • Organizer: 第61回天然有機化合物討論会
• [Presentation] リガンド解離型ピレンプローブを用いた標的分子の結合位置解析 (2019)
  • Author(s): 荒井厚志，服部篤紀，渡邊礼，胡亜萍，飯尾啓太，米田耕三，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] 海洋産細胞毒性ステロールSwinhoeisterol Aの合成研究 (2019)
  • Author(s): 趙毅文, 高野敦弘, 大好孝幸, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] 海洋産9,11-セコステロイド aplysiasecosterol Aの合成研究 (2019)
  • Author(s): 田野輝, 東條翔磨, 大好孝幸, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] エポキシスクアレン誘導体の酸触媒によるカスケード環化反応 (2019)
  • Author(s): 有村隆志, 岡村真未, 稲見有莉, 富永健一, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] エポキシスクアレン誘導体と求核試薬との反応 (2019)
  • Author(s): 稲見有莉, 岡村真未, 富永健一, 有村隆志, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] 細胞毒性物質メシマコブノール類の構造活性相関研究 (2019)
  • Author(s): 三次啓介, 樋熊竜也, 市村文孝, 吉田将人, 大好孝幸, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] サイトファイシン類の合成研究 (2019)
  • Author(s): 大好孝幸, 宮崎悠斗, 野口智成, 並木真悠, 木越英夫
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] Stylissatin Aの抗炎症及び抗肥満活性に関する研究 (2019)
  • Author(s): Yiting Sun，張夢華, 砂場大輝，柴田貴広, 佐々木一憲, 礒田博子, 木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会(2019)
• [Presentation] 海洋天然物アプリロニンAの標的分子における結合位置解析および作用機序の解明 (2019)
  • Author(s): 井熊純也，瀬口由宇，山岸航大，中根玄貴，臼井健郎，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度東京大会
• [Presentation] アクチン作用性天然物を基盤とした抗腫瘍性リガンドおよび新規ケミカルツールの開発 (2019)
  • Author(s): 藤枝あかり，高橋桃子，二木健太郎，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度東京大会
• [Presentation] Stylissatin Aの抗炎症及び抗肥満活性に関する研究 (2018)
  • Author(s): 張夢華，砂場大輝，佐々木一憲，礒田博子，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 新規素材探索研究会第17回セミナー
• [Presentation] リガンド解離型ピレンプローブを用いた標的分子における結合位置解析 (2018)
  • Author(s): 北将樹，渡邊礼，服部篤紀，胡亜萍，飯尾啓太，米田耕三，木越英夫
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会
• [Presentation] 生理活性ペプチド Stylissatin A の構造活性相関研究およびケミカルプローブの合成 (2018)
  • Author(s): Yiting Sun，砂場大輝，張夢華, 木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会 第183回中部支部例会
• [Presentation] 海洋天然物アプリロニンAの標的分子における結合位置解析および作用機序の解明 (2018)
  • Author(s): 井熊純也，瀬口由宇，山岸航大，中根玄貴，臼井健郎，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会 第183回中部支部例会
• [Presentation] 海洋天然物アプリロニンAの構造簡略化を指向した人工類縁体の設計と合成 (2018)
  • Author(s): 藤枝あかり，高橋桃子，二木健太郎，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会 第183回中部支部例会
• [Presentation] リガンド解離型ピレンプローブを用いた標的分子における結合位置解析 (2018)
  • Author(s): 荒井厚志，服部篤紀，渡邊礼，胡亜萍，飯尾啓太，米田耕三，木越英夫，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会 第183回中部支部例会
• [Presentation] トガリネズミ由来の麻痺性神経毒ペプチドの構造と生物活性 (2018)
  • Author(s): 武仲敏子，別所学，Andres D. Maturana，木越英夫，大舘智志，上村大輔，北将樹
  • Organizer: 日本農芸化学会 第183回中部支部例会
• [Presentation] 哺乳類由来の神経毒の化学生物学研究 (2018)
  • Author(s): 北将樹，武仲敏子，別所学，Andres D. Maturana，木越英夫，大舘智志，上村大輔
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 海洋産アルカロイド・アプラミナールの生物有機化学的研究 (2018)
  • Author(s): 大好孝幸，明本圭，谷口綾香，石原拓磨，黒田武史，金子貴裕，小川裕太，仙石哲也，木越英夫
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Book] The Discovery and Utility of Chemical Probes in Target Discovery; eds. Paul Brennan, Saleta Vazquez Rodriguez (2020)
  • Author(s): Masaki Kita, Hideo Kigoshi
  • Total Pages: 300
  • Publisher: The Royal Society of Chemistry
  • ISBN: 9781788015899
• [Patent(Industrial Property Rights)] 質量分析用プローブ (2019)
  • Inventor(s): 北将樹，木越英夫
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019