A platform for predicting pharmacological actions of chemical compounds

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 18H04616
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 親和性予測 / 人工知能 / セロトニントランスポータ / DeepChem / グラフ畳み込みニューラルネットワーク / 深層学習 / 生理活性予測 / 化学構造 / 薬理作用 / モデルフリー / 機械学習

Outline of Annual Research Achievements

医薬品は化学物質であり、低分子であれば簡単な化学構造式で表現することができる。しかし、我々は化学構造式を見ただけで如何なる薬理作用を発揮する物質であるかを当てるほど十分な知識を持ってはいない。本研究では薬→作用点への親和性を予測する人工知能を開発した。学習に用いた化学構造と作用実測値はChEMBL25 (March 2019)から抽出し、ChemAxonを用いてSMILES形式データを作成した。作用点としては、医薬品作用点の構造分類に鑑みて、右表に示す数の実測値を有する20種類の標的分子を選択した。深層学習はDeepChemライブラリに含まれるグラフ畳み込みニューラルネットワーク（GCNN）を用い、実測値データを8:1:1に3分割して8を学習に、1をハイパーパラメタの最適化に、残った1を最適化後の予測値と実測値の相関性プロットに用いた。その結果、抗うつ薬標的であるセロトニントランスポータ、統合失調症治療標的であるドパミンD2受容体、無痛症の原因遺伝子で鎮痛薬標的とされる電位依存性Na+チャネルSCN9A (Nav1.7）など、20種類の作用点のうち17種類に対して決定係数0.6以上の予測モデルを構築できた。次にこの予測モデルの妥当性を生物学的に検証した。SERT阻害薬は何らかの抗うつ作用を有することから、ChEMBLに収録されたうちSERTに対する作用が調べられていない化合物を抽出し、構築した予測モデルを用いてSERT阻害活性を予測した。そのうち約10 nMのIC50を有すると予測された化合物1について、抗うつ作用スクリーニングに用いられる尾懸垂試験および非特異的な運動活性亢進を検知するためのオープンフィールド試験を行ったところ、化合物1は10 mg/kgの用量において自発運動活性に影響することなく、有意な抗うつ作用を引き起こした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis. (2019)
  • Author(s): Asaoka N, Nishitani N, Kinoshita H, Nagai Y, Hatakama H, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • Journal Title: eNeuro Volume: 6 Issue: 1 Pages: ENEURO.0366-18.2019
  • DOI: 10.1523/eneuro.0366-18.2019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility. (2019)
  • Author(s): Andoh C, Nishitani N, Hashimoto E, Nagai Y, Takao K, Miyakawa T, Nakagawa T, Mori Y, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1704 Pages: 68-77
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.09.031
  • NAID: 120006630995
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2018)
  • Author(s): Nishitani N, Nagayasu K, Asaoka N, Yamashiro M, Andoh C, Nagai Y, Kinoshita H, Kawai H, Shibui N, Liu B, Hewinson J, Shirakawa H, Nakagawa T, Hashimoto H, Kasparov S, Kaneko S.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 44 Issue: 4 Pages: 721-732
  • DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines. (2018)
  • Author(s): Tsutsui M, Hirase R, Miyamura S, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Shirakawa H, Kaneko S.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 38 Issue: 39 Pages: 8484-8495
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2203-17.2018
  • NAID: 120006630992
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • Author(s): Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • Journal Title: Brain Behav Immun. Volume: 74 Pages: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy. (2018)
  • Author(s): Haruka Hiyama, Yuichi Yano, Kanako So, Satoshi Imai, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • Journal Title: Mol Pain. Volume: 14 Pages: 1744806918789-1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • NAID: 120006534583
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons. (2018)
  • Author(s): Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 137 Issue: 3 Pages: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • NAID: 120006630994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TRPV4 is functionally expressed in oligodendrocyte precursor cells and increases their proliferation (2018)
  • Author(s): Ohashi Kana、Deyashiki Ayane、Miyake Takahito、Nagayasu Kazuki、Shibasaki Koji、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology Volume: 470 Issue: 5 Pages: 705-716
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2130-3
  • NAID: 120007006244
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM2 Channel Aggravates CNS Inflammation and Cognitive Impairment via Activation of Microglia in Chronic Cerebral Hypoperfusion (2018)
  • Author(s): Miyanohara Jun、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Mori Yasuo、Arai Ken、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 38 Issue: 14 Pages: 3520-3533
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2451-17.2018
  • NAID: 120006630983
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 臨床エビデンスに基づくドラッグ・リポジショニングと創薬標的の発見 (2019)
  • Author(s): 金子周司
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] Role of TRPA1 in ischemia/reperfusion-induced painful dysesthesia and oxaliplatin-induced cold hypersensitivity (2018)
  • Author(s): Shuji Kaneko
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exploration of the Molecular Mechanism of Side Effects (2018)
  • Author(s): Shuji Kaneko
  • Organizer: Systems Pharmacology and Artificial Intelligence (AI) based on Real World "Big" Data
  • Int'l Joint Research / Invited