Creation of chemical tools and pharmaceuticals leads using Omura natural products

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 18H04629
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 創薬シード / ケミカルツール / 生理活性天然物 / 生物活性リガンド / 全合成 / 抗マラリア薬 / 世界三大感染症 / ケミカルバイオロジー / 天然物 / ケミカルツール分子 / 大村天然化合物リガンド / 生物機能分子ライブラリー / 生理活性 / 大村天然物ライブラリー / 医薬品創製 / 生体機能分子 / 標的分子因子

Outline of Annual Research Achievements

北里大学大村研における抗マラリア活性物質探索スクリーニングの結果、Puberulic acid (1)、Diatretol (2) そしてKozupeptin (3)を新たに見出した。
1 は、高度に酸素官能基化されたトロポロン骨格を有し、in vitroにおいてChloroquineの耐性株に対して高活性を示し、in vivoにおいても腹腔内投与で抗マラリア活性を示した。また2は、ジケトピぺラジン環が酸化された構造を有し、in vitroにおいてartemisininと匹敵する強力な抗マラリア活性を示し、しかもin vivoにおいて経口投与で著効を示した。さらに新規抗マラリア活性リポペプチド 3は、in vitro においてChloroquine感受性株および耐性株の両方にサブマイクロモーラーのオーダーで抗マラリア活性を示した。そこで新規抗マラリア薬の開発を目的に、これらをシーズ化合物とした多様的誘導体合成を指向した全合成経路を確立し、構造活性相関の解明と、経口投与において高活性で且つ低毒性な化合物の探索を目指し本研究に着手した。
1 の合成は、閉環メタセシスを鍵反応として７員環トロポロン環骨格を構築し、さらに芳香化を達成しグラムスケールでの全合成を達成した。更に、誘導体TRPG-56やTRPG-58はin vivoにおいて高活性且つ毒性を示さず、経口投与においても活性を示した。また2 の合成は、ジケトピぺラジン環の立体選択的な酸化反応を鍵反応として簡便な不斉全合成法を達成し、絶対構造を明らかにした。さらに3 の合成は、疎水性アンカー分子を用いた液相ペプチド合成法を用いた実用的合成法を確立し、絶対構造を決定した。そして種々アナログを合成した所、アルデヒド体は天然物より30倍強力な活性を示した

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Trichothioneic acid, a new antioxidant compound produced by the fungal strain Trichoderma virens FKI-7573 (2020)
  • Author(s): Miyano Rei、Matsuo Hirotaka、Mokudai Takayuki、Noguchi Yoshihiko、Higo Mayuka、Nonaka Kenichi、Niwano Yoshimi、Sunazuka Toshiaki、Shiomi Kazuro、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
  • Journal Title: Journal of Bioscience and Bioengineering Volume: 129 Issue: 4 Pages: 508-513
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2019.11.007
  • NAID: 40022216167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient synthesis of a ryanodine binding inhibitor verticilide using two practical approache (2020)
  • Author(s): Watanabe, A., Noguchi, Y., Hirose, T., Monma, S., Satake T., Arai, M., Masuda, K., Murashima, N., Shiomi, R., Omura, S., and Sunazuka, T.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 61 Issue: 13 Pages: 151699-151703
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.151699
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of pyripyropene derivatives and their pest-control efficacy (2019)
  • Author(s): Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Satoshi Nakamura, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • Journal Title: Journal of Pesticide Science Volume: 44 Issue: 4 Pages: 255-263
  • DOI: 10.1584/jpestics.D19-032
  • NAID: 130007748678
  • ISSN: 1348-589X, 1349-0923
  • Year and Date: 2019-11-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the Antimalarial Peptide Aldehyde, a Precursor of Kozupeptin A, Utilizing a Designed Hydrophobic Anchor Molecule (2019)
  • Author(s): Yumi Hayashi, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 20 Pages: 8229-8233
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02966
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives. Part II-Invention of afidopyropen (2019)
  • Author(s): Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka and Satoshi Omura
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 72 Issue: 9 Pages: 661-681
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0193-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kozupeptins, Antimalarial Agents Produced by Paracamarosporium Species: Isolation, Structural Elucidation, Total Synthesis, and Bioactivity (2019)
  • Author(s): Hayashi Yumi、Fukasawa Wataru、Hirose Tomoyasu、Iwatsuki Masato、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Kanaida Masahiro、Nonaka Kenichi、Take Akira、Otoguro Kazuhiko、Omura Satoshi、Shiomi Kazuro、Sunazuka Toshiaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 7 Pages: 2180-2184
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00483
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insecticidal properties of pyripyropene A, a microbial secondary metabolite, against agricultural pests (2018)
  • Author(s): Ryo Horikoshi, Kimihiko Goto, Masaaki Miomi, Kazuhiko Oyama, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura.
  • Journal Title: Journal of Pesticide Science Volume: 43 Issue: 4 Pages: 266-271
  • DOI: 10.1584/jpestics.D18-030
  • NAID: 130007520014
  • ISSN: 1348-589X, 1349-0923
  • Year and Date: 2018-11-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pestynol, a novel antifungal compound discovered using a Saccharomyces cerevisiae 12geneΔ0HSR-iERG6-based assay (2018)
  • Author(s): Katsuyuki Sakai, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Takumi Chinen, Toru Kimura, Takuya Suga, Kenichi Nonaka, Takuji Nakashima, Toshiaki Sunazuka, Takeo Usui, Yukihiro Asami, Satoshi Omura, Kazuro Shiomi
  • Journal Title: J. Nat. Prod. Volume: 81 Issue: 7 Pages: 1604-1609
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00200
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives focusing on the C-1, C-7, and C-11 positions' substituent groups (2018)
  • Author(s): Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 72 Issue: 9 Pages: 785-797
  • DOI: 10.1038/s41429-018-0064-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of antibacterial activity of bottromycins (2018)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Miu Yagita, Yutaka Kobayashi, Goh Sennari, Hiroyuki Shimamura, Hidehito Matsui, Yuki Horimatsu, Hideaki Hanaki, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 13 Pages: 7135-7149
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00045
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規抗マラリア活性リポペプチドkozupeptin Aの実用的全合成、絶対立体構造の決定および抗マラリア活性の評価 (2019)
  • Author(s): 林裕美、廣瀬友靖、深澤航、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、野中健一、塩見和朗、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 第115回有機合成シンポジウム
• [Presentation] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2019)
  • Author(s): 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Presentation] 抗トリパノソーマを有するActinoallolide Aの全合成研究 (2019)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、大西倫、廣瀬友靖、岩月正人、稲橋佑起、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Presentation] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究；10員環ラクトンの構築 (2019)
  • Author(s): 安藤博康、大原基義、君嶋葵、廣瀬友靖、金井田將裕、宮本岳洋、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Presentation] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2019)
  • Author(s): 野口吉彦、野垣祐貴、廣瀬友靖、村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Presentation] 大村創薬グループにおける微生物創薬 (2018)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Organizer: 第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 日本発の大村天然物による微生物創薬 (2018)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Organizer: 平成30年度後期有機合成化学講習会
  • Invited
• [Presentation] 薬剤感受性出芽酵母を用いた微生物二次代謝産物からの抗真菌薬シード化合物の探索 (2018)
  • Author(s): 坂井克行、廣瀬友靖、岩月正人、知念拓実、木村徹、須賀拓弥、野中健一、中島琢自、砂塚敏明、臼井健郎，浅見行弘、大村智、塩見和朗
  • Organizer: 第101回 日本細菌学会関東支部総会
• [Presentation] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2018)
  • Author(s): 野口吉彦、野垣祐貴、廣瀬友靖、村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Presentation] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2018)
  • Author(s): 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会 第139回年会
• [Remarks] 北里大学大村智記念研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp
• [Remarks] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp